Норма гемоглобина у недоношенных детей: Медсовет для врачей | Remedium.ru

Содержание

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ С ОЧЕНЬ НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА

1

Альмухаметова О.Н.

1

Осиков М.В.

1

Федоров И.А.

1

Климова Е.В.

1


1 ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России

Оценка и скрининг количественного состава и морфологических признаков клеток крови у недоношенных новорожденных имеет принципиальное значение в динамике первого месяца жизни в условиях проводимых диагностических и терапевтических мероприятий при развитии патологии дыхательной системы, инфекционных осложнений, анемического, тромбогеморрагического синдромов. Исследование выполнено на 26 новорожденных, в том числе 16 недоношенных новорожденных (гестационный возраст от 27 недель до 30 недель и 6 дней включительно, масса при рождении менее 1500 г). Гематологические показатели исследовали с помощью автоматического гематологического анализатора «BeckmanCoulterActDiff» на 1, 3, 8, 18 сутки после рождения. Установлено, что у недоношенных детей с очень низкой массой тела в крови снижается количество эритроцитов, гемоглобина, гематокрита на 3, 8, 18 сутки после рождения, на 3 сутки после рождения наблюдается макроцитоз, на 3 и 8 сутки – гиперхромия эритроцитов, на 18 сутки – микроцитоз и гипохромия эритроцитов, на 1, 3, 8, 18 сутки возрастает вариабельность эритроцитов по объему. На 1 и 3 сутки после рождения наблюдается лейкопения за счет снижения представительства в периферической крови лимфоцитов, гранулоцитов, моноцитов, на 18 сутки развивается лейкоцитоз за счет увеличения представительства в крови гранулоцитов и моноцитов. Снижение количества лейкоцитов в крови на 1 и 3 сутки, повышение – на 18 сутки ассоциировано с показателем по шкале Апгар на 1 мин и 5 мин жизни. На 1, 3, 8 сутки после рождения в крови снижено количество тромбоцитов и тромбокрит, на 8 и 18 сутки увеличивается средний тромбоцитарный объем и вариабельность тромбоцитов по объему, на 18 сутки – увеличивается количество тромбоцитов в крови.

гематологические показатели

недоношенные дети

очень низкая масса тела


1. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 760 с.

2. Осиков М.В. Гемостазиологические эффекты а1-кислого гликопротеина при экспериментальном септическом перитоните / М.В. Осиков, Е.В. Макаров, Л.В. Кривохижина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2007. – Т. 144, № 8. – С. 143-145.

3. Осиков М.В. Анализ гематологических эффектов эритропоэтина у больных хронической почечной недостаточностью, находящихся на диализе / М.В. Осиков, К.В. Ахматов, Л.В. Кривохижина, В.Ю. Ахматов // Человек. Спорт. Медицина. – 2009. – № 20 (153). – С. 79-82.

4. Осиков М.В., Телешева Л.Ф., Агеев Ю.И. и др. Патофизиологические аспекты изменения и коррекции врожденного иммунитета при хронической почечной недостаточности // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – №. 5. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=7450 (дата обращения: 08.08.2016).

5. Li Y. Cellular and humoral immunity in preterm infants of different gestational ages / Y. Li, Q.F. Wei, X.N. Pan [et al.] // Zhongguo. Dang. Dai. Er. Ke. Za. Zhi. – 2014. – Vol. 16, № 11. – P. 1118-1121.

6. Liu J. IL-9 Regulates Allergen-Specific Th2 Responses in Allergic Contact Dermatitis / J. Liu, E. Harberts, A. Tammaro [et al.] // J. Invest. Dermatol. – 2014. – Vol. 134, № 7. – P. 1903-1911.

7. Oza S. Neonatal cause-of-death estimates for the early and late neonatal periods for 194 countries: 2000-2013 /S. Oza, J.E. Lawn, D.R. Hogan et al. // Bull. WorldHealthOrgan. – 2015. – Vol. 93(1). – P. 19-28.

8. PrabhuDas M. Challenges in infant immunity: implications for responses to infection and vaccines / M. PrabhuDas, B. Adkins, H. Gans et al. //Nat. Immunol. – 2011. – Vol. 12(3). – P. 189–194.

9. Shane A.L. Neonatal sepsis: progress towards improved outcomes / A.L. Shane, B.J. Stoll // J. Infect. – 2014. – Vol. 68. – Suppl. 1. – P. 24-32.

Ежегодно в мире 15 млн новорожденных рождаются недоношенными, что составляет около 11% от всех родов. Ежегодно более 4 млн новорожденных умирают из-за последствий инфекций, из них более 1 млн (35 %) приходится на недоношенных детей, показатели неуклонно растут на протяжении последних 20 лет [9]. Оставшиеся в живых недоношенные дети имеют повышенный риск развития патологии нервной системы, дыхательной системы, инфекционных осложнений, анемического, тромбогеморрагического синдромов. Заболеваемость сепсисом у новорожденных обратно коррелирует с гестационным возрастом, недоношенные дети обладают повышенной чувствительностью к микробным патогенам [5-7]. В контексте данной проблемы ООН в рамках восьми целей развития в третьем тысячелетии обозначило необходимость уменьшения на 2/3 детской смертности в возрасте до 5 лет [8]. В этой связи принципиальным является изучение гематологических показателей у недоношенных новорожденных для оценки и скрининга количественного состава и морфологических признаков клеток крови в динамике первого месяца жизни в условиях диагностических и терапевтических мероприятий [2-4].

Цель работы – исследовать гематологические показатели у недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела.

Материалы и методы исследования. Исследование выполнено на 26 новорожденных, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных Клиники ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. От родителей новорожденных было получено письменное информированное согласие, исследование одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России. Группа 1 – доношенные новорожденные (гестационный возраст 37 недель и старше) (n=10), группа 2 – недоношенные новорожденные (гестационный возраст от 27 недель до 30 недель и 6 дней включительно), масса при рождении менее 1500 г(n=16). Оценку состояния новорожденного в первые минуты жизни проводили по шкале Апгар. Кровь брали из центральной вены в вакуумную пробирку, содержащую антикоагулянт K3EDTA. 15 гематологических показателей исследовали с помощью автоматического гематологического анализатора «BeckmanCoulterActDiff»: общее количество эритроцитов (RBC), гемоглобин (HGB), гематокрит (НСТ), средний объём эритроцита (MCV), среднее содержание гемоглобина в отдельном эритроците (MCH), среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците (MCHC), показатель гетерогенности эритроцитов (RDW), количество тромбоцитов (PLT), средний объем тромбоцита (MPV), – показатель гетерогенности тромбоцитов (PDW), тромбокрит (PCT, часть объема цельной крови, которую занимают тромбоциты), количество лейкоцитов (WBC), абсолютное количество лимфоцитов (LY), моноцитов (MON), гранулоцитов (GR). Статистический анализ проведен с использованием пакета прикладных программ Statistica for Windows v.10.0. Проверку статистических гипотез проводили с использованием критериев Краскела – Уоллиса, Манна – Уитни, Вальда – Вольфовитца, наличие связи между показателями исследовали с помощью коэффициента корреляции Спирмена (R). Отличия считали значимыми при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. У недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела оценка состояния по шкале Апгар на 1 минуте составила 2,5 (2,0-5,0), на 5 минуте 3,5 (3,0–6,0). Это статистически значимо (р<0,01) ниже, чем в контрольной группе доношенных новорожденных (соответственно 6,6 (5,0–7,0) и 7,0 (6,0–7,0)) в обеих временных точках.

Изменения в общем анализе крови у исследуемых новорожденных представлены в таблицах 1 и 2. На 1 сутки после рождения у недоношенных детей с очень низкой массой тела при сравнении с группой доношенных новорожденных наблюдается увеличение общего количества эритроцитов, гемоглобина и гематокрита, средней концентрации гемоглобина в эритроците. Отметим, что указанные показатели эритроцитов не выходят за границы референтных значений для новорожденных 1 суток: эритроцитов (3,9-5,5•1012/л), гемоглобина (135–200 г/л), гематокрита (42–60 %), среднего содержания гемоглобина в эритроците (31–37 пг) [1]. Относительно принятых референтных величин возрастает показатель вариабельности эритроцитов по объему (RDW). Обращает на себя внимание снижение количества в крови тромбоцитов и тромбокрита. Наиболее выраженные изменения в общем анализе крови у недоношенных детей на 1 сутки отмечены по количеству лейкоцитов: статистически значимо снижается общее количество лейкоцитов в крови, количество лимфоцитов и гранулоцитов, на правах тенденции снижается количество моноцитов.

На 3 сутки после рождения у недоношенных детей с очень низкой массой тела фиксируется тенденция к снижению количества эритроцитов, гемоглобина и гематокрита. Данные показатели находятся ниже допустимых референтных значений для новорожденных 3 дня. При исследовании эритроцитарных индексов выявлено увеличение среднего эритроцитарного объема и среднего содержания гемоглобина в эритроците относительно контрольной группы доношенных новорожденных, но не относительно референтных величин для данного возраста. По всей видимости, следствием наличия гиперхромных макроцитов в условиях снижения количества эритроцитов в крови является увеличение показателя вариабельности эритроцитов по объему относительно принятых референтных величин. На 3 сутки после рождения у недоношенных детей сохраняется снижение количества тромбоцитов и тромбокрита. Снижение количества лейкоцитов в крови обусловлено снижением всех исследуемых популяций: снижением количества лимфоцитов, моноцитов, гранулоцитов.

На 8 сутки после рождения у недоношенных детей с очень низкой массой тела в крови снижено количество эритроцитов, гемоглобина и гематокрита. При оценке эритроцитарных индексов выявлено статистически значимое увеличение среднего содержания и средней концентрации гемоглобина в эритроците. Однако указанные показатели не выходят за границы референтных величин. Относительно допустимых нормальных значений возрастает вариабельность эритроцитов по объему. Сохраняется снижение в крови количества тромбоцитов и тромбокрита. Обращает на себя внимание увеличение среднего объема тромбоцитов и, как следствие, рост вариабельности тромбоцитов по объему. Общее количество лейкоцитов в крови у недоношенных детей на 8 сутки наблюдения не отличается от контрольной группы и общепринятых значений, однако сохраняется сниженным количество лимфоцитов в крови.

На 18 сутки наблюдения недоношенных новорожденных количество в крови эритроцитов, гемоглобина, гематокрита снижено как относительно группы доношенных детей такого же возраста, так и относительно допустимых референтных значений. Фиксируется снижение среднего эритроцитарного объема и средней концентрации гемоглобина в эритроците при сравнении с группой доношенных детей и значительное увеличение вариабельности эритроцитов по объему. На 18 сутки после рождения у недоношенных увеличивается в крови количество тромбоцитов, средний тромбоцитарный объем, а также вариабельность тромбоцитов по объему. Кроме этого, у недоношенных возрастает общее количество лейкоцитов в крови за счет увеличения представительства гранулоцитов и моноцитов.

С использованием корреляционного анализа установлена статистически значимая сильная и средней силы связь между показателем по шкале Апгар на 1 и 5 мин и показателями в крови на 1 сутки – общее количество лейкоцитов (R=0,85; p<0,05), количество лимфоцитов (R=0,80; p<0,05), моноцитов (R=0,80; p<0,05), гранулоцитов (R=0,80; p<0,05), на 3 сутки – общее количество лейкоцитов (R=0,72; p<0,05), количество лимфоцитов (R=0,57; p<0,05), моноцитов (R=0,57; p<0,05), гранулоцитов (R=0,57; p<0,05), на 18 сутки – общее количество лейкоцитов (R=−0,63; p<0,05), количество гранулоцитов (R=−0,44; p<0,05).

Таблица 1

Показатели периферической крови у недоношенных детей (Me (Q25-Q75))


















Показатели

 

 

1 сутки

3 сутки

Группа 1

(n=10)

Группа 2

(n=16)

Группа 1

 (n=10)

Группа 2

(n=16)

RBC, •1012

3,92

(3,52-4,51)

4,22

(4,21-4,87) *

4,38

 (3,34-4,53)

3,60

(3,56-4,27)

HGB,г/л

 

134,50

(120,00-151,00)

155,00

(155,00-155,00)*

147,50

(113,00-149,00)

135,0

(128,0-144,0)

НСТ, %

 

41,50

(36,10-45,40)

46,40

(46,40-54,00)*

44,50

 (35,90-46,30)

40,20

(38.80-46,30)

MCV, фл

 

106,25

(104,20-110,30)

110,20

(110,20-110,90)

105,10

(103,50-107,60)

108,15

(108,0-110,4)*

МСН, пкг

 

34,05

(33,80-36,10)

36,80

(36,80-36,80)*

33,90

(33,40-36,40)

35,70

(35,70-38,50)*

МСНС, г/л

 

326,50

(324,00-332,00)

334,00

(332,00-334,00)

331,00

(322,00-335,00)

330,00

(330,0-331,0)

RDW, %

 

17,23

(15,90-18,00)

18,30

(18,30-18,30)

18,05

(16,60-19,10)

18,20

(18,20-18,60)

PLT, •109

288,50 (256,00-309,00)

136,00

(136,0-185,0)*

284,50

(245,00-331,00)

168,00

(168,0-196,0)*

MPV, фл

 

7,10

(6,90-7,40)

7,70

 (7,70-7,70)

7,30

(7,20-7,80)

7,80

(7,80-8,30)

РСТ, %

 

0,22

(0,19-0,24)

0,11

(0,11-0,12)*

0,22

(0,19-0,23)

0,13

(0,13-0,14)*

PDW, %

 

16,80

(16,70-16,90)

16,90

(16,40-16,90)

16,70

(16,50-17,00)

17,20

(16,80-18,10)

WBC,

• 109

20,05

(18,20-22,20)

6,75

(6,60-9,70)*

13,05

(11,40-14,70)

6,70

(5,40-11,10)*

LY,

•109

4,69

(3,44-5,40)

2,27

(2,27-2,72)*

3,07

(2,49-3,30)

2,24

(2,24-2,24)*

MON,

•109

1,75

(1,35-2,09)

0,92

(0,69-1,92)

1,65

(1,24-1,71)

0,84

(0,84-1,02)*

GR,

•109

13,78

(11,66-15,10)

4,62

(4,62-4,95)*

8,06

(7,07-10,29)

2,52

(2,52-5,61)*

Примечание. Расшифровка сокращений представлена в тексте. Здесь и далее * — статистически значимые (р<0,05) различия с группой 1.

 

Таблица 2

Показатели периферической крови у недоношенных детей (Me (Q25-Q75))


















Показатели

 

 

8 сутки

18 сутки

Группа 1

(n=10)

Группа 2

(n=16)

Группа 1

 (n=10)

Группа 2

(n=16)

RBC, •1012

4,09

(3,45-4,45)

3,70

(2,39-4,32) *

4,01

(3,86-4,26)

3,58

(3,57-4,22) *

HGB,г/л

 

138,00

(113,00-145,00)

136,50

(85,00-158,00)*

128,00

(112,00-132,00)

108,00

(108,00-132,00)*

НСТ, %

 

40,90

(35,80-44,30)

37,30

(24,70-46,60)*

39,65

(38,00-39,80)

32,50

(32,50-40,60)*

MCV, фл

 

102,55

(101,40-103,80)

103,50

(103,50-107,80)

100,80

(98,40-102,30)

93,45

(90,8-96,1)*

МСН, пкг

 

33,50

(33,10-33,80)

35,80

(35,80-36,40)*

33,70

(32,60-34,60)

30,20

(28,10-30,20)*

МСНС, г/л

 

329,50

(328,00-336,00)

346,00

(339,0-346,0)

328,00

(321,00-333,00)

332,00

(293,0-333,0)

RDW, %

 

16,90

(15,00-18,30)

18,00

(17,60-18,00)*

16,45

(16,00-17,06)

48,95

(16,00-21,40)*

PLT, •109

559,50

(385,00-589,00)

191,00

(191,00-200,00)*

363,50

(337,00-530,00)

414,00

(123,0-693,0)*

MPV, фл

 

7,55

(7,40-8,00)

9,20

(9,20-9,20)*

7,70

(7,30-8,20)

9,80

(8,30-10,60)*

РСТ, %

 

0,42

(0,29-0,47)

0,18

(0,18-0,18)*

0,37

(0,33-0,44)

0,40

(0,13-0,58)

PDW, %

 

16,90

(16,60-17,10)

17,70

(17,70-17,70)*

16,40

(16,10-16,70)

17,30

(17,20-17,30)*

WBC,

• 109

12,50

(10,20-15,50)

9,60

(8,60-11,60)

11,30

(10,00-11,80)

14,30

(14,30-15,40)*

LY,

•109

5,22

(4,50-6,00)

2,28

(2,28-,354)*

5,60

(4,80-6,64)

5,62

(4,40-6,84)

MON,

•109

2,03

(1,47-2,83)

1,76

(1,76-1,76)

1,46

(1,02-1,72)

2,54

(1,50-3,57)*

GR,

•109

4,88

(4,02-7,59)

4,75

(4,75-4,78)

4,10

(3,89-4,86)

7,23

(3,86-10,60)*

Таким образом, у недоношенных детей с очень низкой массой тела на 1, 3, 8 и 18 сутки после рождения наблюдаются признаки анемии первоначально макроцитарной и гиперхромной (3 и 8 сутки наблюдения), а затем микроцитарной и гипохромной (18 сутки наблюдения). Изменения размера и насыщения гемоглобином эритроцитов на фоне снижения их количества в крови у недоношенных детей, по всей видимости, отражает смену типа гемоглобина после рождения, а также присоединение осложнений инфекционно-воспалительного генеза, формирование ответа острой фазы. Незрелость миелоидного и лимфоидного ростков костного мозга у недоношенных проявляется снижением количества в крови тромбоцитов, гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов. Показательно, что на 8 сутки наблюдаются признаки активации мегакариоцитопоэза и миелопоэза (увеличение размера тромбоцитов, прирост содержания лейкоцитов), которые максимально проявляются на 18 сутки после рождения (увеличение количества тромбоцитов, гранулоцитов, моноцитов). Такие изменения количественного состава клеток крови могут отражать стимуляцию их предшественников  в костном мозге провоспалительными цитокинами в условиях присоединения осложнений инфекционно-воспалительного генеза.

Выводы

  1. У недоношенных детей с очень низкой массой тела изменения показателей эритрона в крови включают снижение количества эритроцитов, гемоглобина, гематокрита на 3, 8, 18 сутки после рождения, на 3 сутки после рождения наблюдается макроцитоз, на 3 и 8 сутки – гиперхромия эритроцитов, на 18 сутки – микроцитоз и гипохромия эритроцитов, на 1, 3, 8, 18 сутки возрастает вариабельность эритроцитов по объему.
  2. У недоношенных детей с очень низкой массой тела на 1 и 3 сутки после рождения наблюдается лейкопения за счет снижения представительства в периферической крови лимфоцитов, гранулоцитов, моноцитов, на 18 сутки развивается лейкоцитоз за счет увеличения представительства в крови гранулоцитов и моноцитов. Снижение количества лейкоцитов в крови на 1 и 3 сутки, повышение – на 18 сутки ассоциировано с показателем по шкале Апгар на 1 мин и 5 мин жизни.
  3. У недоношенных детей с очень низкой массой тела на 1, 3, 8 сутки после рождения в крови снижено количество тромбоцитов и тромбокрит, на 8 и 18 сутки увеличивается средний тромбоцитарный объем и вариабельность тромбоцитов по объему, на 18 сутки – увеличивается количество тромбоцитов в крови.

Библиографическая ссылка

Альмухаметова О.Н., Осиков М.В., Федоров И.А., Климова Е.В. ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ С ОЧЕНЬ НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 5. – С. 21-21;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25129 (дата обращения: 14.08.2021).






Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)







Допустимые нижние и верхние пороги уровня гемоглобина при переливании крови для профилактики перинатальной патологии и смертности у младенцев с низкой массой тела при рождении

Недоношенные дети чрезвычайно уязвимы и, зачастую, для того, чтобы выжить, им нужен интенсивный уход. Анемия — это состояние, при котором в крови не содержится достаточного количество гемоглобина, компонента красных кровяных телец, который разносит кислород по всему телу. Такие дети очень быстро становятся анемичными из-за забора крови и, в связи с тем, что они неспособны быстро производить кровяные клетки, уровень гемоглобина в крови быстро падает в течение нескольких недель после рождения. Как правило, анемия лечится переливанием крови, и многие младенцы подвергаются этой процедуре многократно. Решение о переливании обычно зависит от содержания гемоглобина в крови.

Врачи, ухаживающие за недоношенными младенцами, не уверены в том, при каком уровне гемоглобина следует переливать кровь. Поскольку переливание крови представляет собой введение клеток крови другого человека в кровяное русло, существует риск заражения и риск реакции на чужеродные компоненты крови; в целях обеспечения безопасности, этот процесс требует тщательного контроля и надзора. Некоторые люди считают, что переливание крови оскорбительно или противоречит их религиозным ценностям. Небольшое число или отсутствие переливаний уменьшает риск при переливании, но может привести к низкому уровню гемоглобина и, как следствие, к уменьшению поступления кислорода в организм, который может оказать влияние на выживание, рост или развитие младенца.

В этом обзоре, который включает в себя результаты пяти исследований, сравниваются эффекты от переливания крови при низком и высоком уровне гемоглобина. В пределах тестируемых уровней не наблюдалось различий в выживаемости, серьезных осложнениях преждевременных родов или в долгосрочном развитии, проанализированном через 18 — 21 месяц после родов. Из-за того, что ребенок стал более анемичным его вес и дыхание не изменились. Эти выводы не точные, поскольку было изучено очень мало детей. Наша общая рекомендация заключается в следующем: не превышать верхние пороги уровня гемоглобина, используемого в этих испытаниях, и таким образом уменьшить риск чрезмерного переливания крови, но не позволять гемоглобину падать ниже допустимой нормы, до тех пор, пока не будут завершены дополнительные исследования.

Фолиеводефицитная анемия — причины появления, симптомы заболевания, диагностика и способы лечения

ВАЖНО!


Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.


Фолиеводефицитная анемия: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Определение


Анемия, обусловленная дефицитом фолиевой кислоты, которую еще называют витамином В9, – заболевание крови, которое характеризуется снижением количества гемоглобина и эритроцитов (красных кровяных телец).


Фолиевая кислота является природным витамином, который необходим для нормального кроветворения.


В обычных условиях она синтезируется микрофлорой кишечника и поступает в организм в составе фолатов с пищей растительного происхождения (бобовыми, мукой грубого помола, спаржей, шпинатом, листьями салата, брокколи, говяжьей печенью).


В организме фолиевая кислота присутствует в виде своей коферментной формы — тетрагидрофолиевой кислоты, активно участвующей в синтезе глутаминовой кислоты, пиримидиновых и пуриновых оснований, а также тимидинмонофосфата – компонента ДНК. При фолиеводефицитной анемии, в первую очередь, нарушается синтез нуклеиновых кислот активно делящихся кроветворных клеток, в результате чего развивается анемия, часто сочетающаяся с лейкопенией и тромбоцитопенией.

Причины появления фолиеводефицитной анемии

В основе развития фолиеводефицитной анемии – множество различных причин и факторов риска. Запас фолиевой кислоты в организме незначительный, поэтому его постоянно необходимо восполнять.


Одной из основных причин развития дефицита витамина В9 является его недостаточное потребление с пищей.


Часто проблема недостатка фолиевой кислоты в организме наблюдается у лиц, злоупотребляющих алкоголем, психотропными веществами. Люди, потребляющие мало овощей и фруктов, особенно пожилые, также входят в группу риска развития дефицита витамина В9.


Фолиевая кислота участвует в процессе деления клеток и необходима в большом количестве для их роста и быстрого обновления.


В связи с этим распространенной причиной развития фолиеводефицитной анемии является избыточная потребность в фолиевой кислоте при низком поступлении ее с пищей. К группе риска относятся женщины в период беременности и лактации, дети в период интенсивного роста, подростки. Также в большом количестве фолиевой кислоты нуждаются люди, страдающие хроническими кожными заболеваниями, например псориазом, экземой.

Гемолитические анемии (при которых по разным причинам происходит усиленное разрушение эритроцитов) различного происхождения также способствуют развитию дефицита фолиевой кислоты.


Нарушение всасывания фолиевой кислоты возникает при различных заболеваниях кишечника, которые характеризуются синдромом мальабсорбции (снижением функции всасывания питательных веществ в кишечнике).


К ним относятся воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона), глютеновая энтеропатия (целиакия), пищевая аллергия у детей с кишечными проявлениями, лактазная недостаточность.

У детей в развитии фолиеводефицитной анемии значительную роль играют следующие факторы риска: недоношенность, маленькая масса тела при рождении (менее 2500 г), вскармливание цельным козьим молоком, использование неадаптированных молочных смесей, частые инфекционно-воспалительные заболевания, в том числе желудочно-кишечного тракта. Различные энтериты (воспаления тонкого кишечника) представляют особую опасность развития анемии у детей раннего возраста.


Лекарственные препараты и токсические вещества способны нарушить процесс всасывания и обмена фолиевой кислоты в организме.


Некоторые препараты (например, метотрексат, используемый для терапии онкозаболеваний, псориаза, ревматоидного артрита и т.д.) являются антагонистами фолиевой кислоты. Противосудорожные лекарственные вещества также способны привести к дефициту фолиевой кислоты в организме.

К редким причинам развития фолиеводефицитной анемии относят наследственные дефекты обмена фолиевой кислоты, связанные с недостаточностью ферментных систем.

Классификация фолиеводефицитной анемии


Общепринятой классификации фолиеводефицитной анемии не существует. Однако любая анемия подразделяется на степени тяжести в зависимости от уровня снижения гемоглобина крови. Для детей старше 6 лет и взрослых действует следующая классификация:

  • анемия легкой степени тяжести: уровень гемоглобина от 90 до 120 г/л;
  • анемия средней степени тяжести: уровень гемоглобина от 70 до 89 г/л;
  • тяжелая анемия: уровень гемоглобина ниже 70 г/л.


Для детей младше 6 лет нормальный уровень гемоглобина – выше 110 г/л.

Согласно МКБ-10 выделяют следующие виды фолиеводефицитной анемии:

  • Фолиеводефицитная анемия, связанная с питанием.
  • Фолиеводефицитная анемия медикаментозная.
  • Другие фолиеводефицитные анемии.
  • Фолиеводефицитная анемия неуточненная.

Симптомы фолиеводефицитной анемии


При фолиеводефицитной анемии отмечается бледность кожи и слизистых оболочек с небольшим желтушным оттенком, общая слабость и снижение работоспособности. Характерна быстрая утомляемость и раздражительность. В связи с уменьшением доставки кислорода к тканям возникает одышка, учащается сердцебиение, возможно снижение артериального давления. Пациенты жалуются на плохой аппетит, шум в ушах и мелькание «мушек» перед глазами. В тяжелых случаях возможны обморочные состояния.

При исследовании крови отмечается снижение количества гемоглобина и эритроцитов, увеличиваются цветовые индексы крови (показывающие увеличение насыщения эритроцитов гемоглобином), а также размер эритроцитов. Увеличение содержания непрямого билирубина в сыворотке крови связано с разрушением «неправильных» слишком крупных эритроцитов. Нередко фолиеводефицитная анемия сочетается с В12-дефицитной анемией, при которой развиваются различные неврологические нарушения, а также сопутствует железодефицитной анемии.


Для детей грудного и раннего возраста дополнительными симптомами развития фолиеводефицитной анемии являются вялость или повышенная возбудимость, которые развиваются вследствие снижения доставки кислорода к тканям мозга.


Диагностика фолиеводефицитной анемии


Провести диагностику фолиеводефицитной анемии необходимо до начала лечения, так как нередко дефицит фолиевой кислоты сочетается с дефицитом железа, витамина В12 и белковой недостаточностью. В план необходимых лабораторных и инструментальных обследований следующие тесты:

  • уровень содержания фолиевой кислоты в крови;

Анемия у детей — ГБУЗ «Кореновская ЦРБ» МЗ КК

Анемия у детей — гематологический синдром, характеризующийся снижением концентрации гемоглобина и количества эритроцитов в единице объема крови. При различных формах анемии у детей отмечаются общая слабость, быстрая утомляемость, бледность кожи и слизистых, головокружение, сердцебиение. Анемия у детей диагностируется по клиническим и лабораторным данным (общий анализ крови, определение билирубина, сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки, исследование пунктата костного мозга и т. д.). Общие принципы лечения анемии у детей включают организацию рационального питания, своевременное введение прикормов, витаминотерапию, прием препаратов железа, ФТЛ (гимнастика, массаж, УФО), по показаниям — проведение гемотрансфузий.

Анемия у детей (малокровие) – патологическое состояние, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина и эритроцитов в крови ребенка. Анемия у детей – чрезвычайно распространенное заболевание в педиатрии. Около 40% случаев анемии диагностируется у детей в возрасте до 3-х лет; 30% — в пубертатном периоде; остальные – в различные возрастные периоды развития ребенка.
Частое возникновение анемии у детей обусловлено их интенсивным ростом, активностью процесса эритропоэза, прогрессивным увеличением числа форменных элементов и ОЦК. Вместе с тем, аппарат кроветворения у детей функционально незрел и весьма уязвим перед лицом различных воздействий. Нормальное протекание кроветворения у детей требует большого количества железа, белка, витаминов и микроэлементов, поэтому любые погрешности вскармливания, инфекции, токсические воздействия на костный мозг способны вызвать развитие анемии у ребенка. Особенно чувствительными в этом плане оказываются дети второго полугодия жизни, у которых истощены неонатальные резервы железа. Длительно существующая анемия у детей сопровождается развитием гипоксии, глубокими тканевыми и органными изменениями. Дети с анемией отстают в физическом и умственном развитии от здоровых сверстников, чаще страдают интеркуррентными заболеваниями, склонны к развитию хронических патологических процессов и различного рода осложнений.

Причины анемии у детей
Факторы, способствующие развитию анемии у детей, делятся на антенатальные, интранатальные и постнатальные.
Антенатальные факторы действуют в течение внутриутробного развития. Для нормального протекания процессов кроветворения у ребенка за период беременности его организм должен получить от матери и накопить достаточное количество железа (около 300 мг). Наиболее интенсивная передача железа от беременной и его депонирование у плода происходит на 28—32 неделях гестации. Нарушение нормального течения беременности в этот период (гестоз, фетоплацентарная недостаточность, угроза самопроизвольного прерывания беременности, преждевременная отслойка плаценты, кровотечение, инфекционные заболевания матери, обострение хронических процессов) приводит к нарушению обмена железом и его недостаточному накоплению в организме ребенка.
Анемия у детей возникает в том случае, если женщина также страдала анемией при беременности. Преждевременные роды приводят к тому, что анемия выявляется у всех недоношенных детей с рождения или приблизительно с 3-го месяца жизни. Развитию анемии у новорожденных детей способствует многоплодная беременность.
Интранатальные факторы анемии у детей связаны, главным образом, с кровопотерей во время родов. Кровопотеря возможна в случае преждевременной отслойки плаценты в период родов, ранней или поздней перевязки пуповины, истечения крови из пуповинного остатка при его ненадлежащей обработке, применения травмирующих акушерских пособий.
Постнатальные факторы анемии у детей включаются после рождения и могут быть эндогенными или экзогенными. Причинами эндогенной анемии у детей могут служить повреждение эритроцитов вследствие гемолитической болезни новорожденных, аномалии синтеза гемоглобина, первичная конституциональная недостаточность костного мозга.
Экзогенные анемии у детей наиболее часто обусловлены алиментарными причинами. В данном случае анемия развивается преимущественно у детей первого года жизни, находящихся на однообразном молочном вскармливании. Анемия у детей раннего возраста может возникать при недостаточном содержании железа в грудном молоке; раннем и необоснованном переводе ребенка на искусственное или смешанное вскармливание; использовании неадаптированных смесей, коровьего или козьего молока для кормления; позднем введении в рацион ребенка прикормов. В более высоком поступлении железа в организм нуждаются недоношенные дети и дети, рожденные с повышенной массой тела. Поэтому несоответствие между поступлением и расходом железа также может послужить причиной анемии у детей первого года жизни.
Анемии у детей могут возникать вследствие регулярных кровопотерь: при частных носовых кровотечениях, болезнях крови (гемофилии, болезни Виллебранда), меноррагии,желудочно-кишечных кровотечениях, после оперативных вмешательств. У детей спищевыми аллергиями, экссудативным диатезом, нейродермитом отмечается повышенная потеря железа через эпителий кожных покровов, поэтому такие дети составляют группу риска по развитию железодефицитной анемии.
Кроме потери железа, к развитию анемии у детей может приводить нарушение его всасывания и обмена. Такие расстройства обычно встречаются при синдроме мальабсорбции (гипотрофии, рахите, лактазной недостаточности, целиакии, кишечной форме муковисцидоза и др.) Анемия у детей может являться следствием любого инфекционного или хронического соматического заболевания (туберкулеза, бактериального эндокардита, бронхоэктатической болезни, пиелонефрита и др.), лейкозов, микозов,глистной инвазии, коллагенозов (СКВ, ревматоидного артрита и др.).
В развитии анемии у детей определенное значение имеет дефицит витаминов группы B, микроэлементов (магния, меди, кобальта), неблагоприятные гигиенические условия, истощение запасов эндогенного железа, наступающее у грудного ребенка к 5-6 мес.

Симптомы анемии у детей
Норма гемоглобина крови у детей до 6 лет составляет 125–135 г/л; об анемии у ребенка говорят в том случае, если этот показатель опускается ниже 110 г/л (у детей до 5 лет) и ниже 120 г/л (у детей старше 5 лет).
Видимые изменения при анемии у детей наблюдаются со стороны кожи и ее придатков: кожные покровы становятся бледными, сухими, шелушащимися; ногти деформируются и становятся ломкими; волосы теряют здоровый блеск. Характерным признаком анемии у детей является симптом Филатова – бледность мочек ушей при осмотре в проходящем свете. При тяжелых формах анемии у детей появляются трещины на ладонях и подошвах, в уголках рта; развивается афтозный стоматит, глоссит. Дети с анемией ослаблены, астеничны, часто болеют ОРВИ, бронхитами и пневмониями, острыми кишечными инфекциями.
Со стороны нервной системы, испытывающей гипоксию, отмечается вялость, плаксивость, быстрая истощаемость, головокружения, поверхностный сон, энурез. Выявляется снижение мышечного тонуса, ребенок плохо переносит физические нагрузки, быстро утомляется. У детей первого года жизни отмечается гипотрофия, происходит регресс психомоторного развития.
При анемии у детей выявляются нарушения функции сердечно-сосудистой системы в видеартериальной гипотонии, ортостатических коллапсов, обмороков, тахикардии, систолического шума.
Со стороны пищеварительной системы у детей с анемией наблюдаются частые срыгивания и рвота после кормления, метеоризм, диарея или запоры, пониженный аппетит, возможно увеличение селезенки и печени.

Лечение анемии у детей
При анемии у детей требуется организация правильного режима дня и сбалансированного питания ребенка, проведение лекарственной терапии и общеукрепляющих мероприятий. Детям рекомендуется достаточное пребывание на свежем воздухе, дополнительный сон; назначается гимнастика и массаж, УФО.
Детям с анемией, находящимся на грудном вскармливании, следует своевременно вводить прикормы (соки, яичный желток, овощи, мясное пюре). Одновременно необходимо скорректировать рацион кормящей женщины, добавить прием поливитаминов и препаратов железа. Детям, получающим искусственное вскармливание, назначаются адаптированные молочные смеси, обогащенные железом. Диета детей старшего возраста должна содержать печень, говядину, бобовые, зелень, морепродукты, фруктовые и овощные соки.
Медикаментозная терапия анемии у детей включает назначение препаратов железа и поливитаминных препаратов до полной нормализации клинико-лабораторных показателей (в среднем 6-10 недель). В тяжелых случаях может потребоваться проведениегемотрансфузии.

Прогноз и профилактика
Прогноз железодефицитных анемий у детей обычно благоприятный. При своевременной диагностике, правильной организации питания, лечении анемии и сопутствующих заболеваний наступает полное выздоровление. Тяжелая анемия у детей может явиться основанием для переноса сроков вакцинации.
Антенатальный этап профилактики анемии у детей включает полноценное питание беременной, достаточное пребывание на свежем воздухе, прием минерально-витаминных комплексов, содержащих железо. Постнатальное предупреждение анемии у детей сводится к естественному вскармливанию, введению прикормов в рекомендуемые сроки, профилактике заболеваний раннего возраста, организации хорошего ухода и оптимального режима для ребенка, проведению превентивных лечебно-профилактических курсов в группах риска.

СЛУЧАЙ ТЯЖЕЛОЙ МЕТГЕМОГЛОБИНЕМИИ У НЕДОНОШЕННОГО НОВОРОЖДЕННОГО РЕБЕНКА

Главная \ Публикации \ СЛУЧАЙ ТЯЖЕЛОЙ МЕТГЕМОГЛОБИНЕМИИ У НЕДОНОШЕННОГО НОВОРОЖДЕННОГО РЕБЕНКА

СЛУЧАЙ ТЯЖЕЛОЙ МЕТГЕМОГЛОБИНЕМИИ У НЕДОНОШЕННОГО НОВОРОЖДЕННОГО РЕБЕНКА.
С.Б. Челноков, Е.А. Яковлева, Н.А. Пудина. 
Отделение анестезиологии и реанимации новорожденных,
Муниципальная городская больница №1, главный врач Юрченко В.С., г. Сургут

Оценка кислородного статуса у больных, находящихся в критическом состоянии является одним из наиболее важных компонентов мониторинга, но эта проблема остается сложной до сих пор вследствие ее многогранного характера. Классический анализ газов крови (pH, pCO2, pO2) был, и все еще остается лучшим лабораторным средством для оценки кислотно-щелочного статуса и газового обмена в неотложной терапии. Проблема этого диагностического подхода находится в комплексности оксигенации, о которой классически думают как о наличии трех общих аспектов: поглощение кислорода в легких, транспорта кислорода кровью и освобождение его на уровне ткани, что представляет собой концепцию Глубокой Картины Крови (The Deep Picture), разработанную компанией РАДИОМЕТР (Дания). В то время как эти три аспекта концептуально разделяются, функционально они являются неотделимы.

В данном сообщении мы рассматриваем транспортную функцию крови, неразрывно связанную с эритроцитом и гемоглобином. Гемоглобин, сложный протеин, состоит из железосодержащих групп гема и белкового остатка (глобин). Динамическое взаимодействие гема с глобином придает гемоглобину уникальные свойства для обратимого процесса транспорта кислорода от легких до уровня тканей, протекающего без энергетических затрат. Содержание общего гемоглобина отражает кислородную емкость крови. Однако, нормальная концентрация гемоглобина – еще не гарантия нормальной транспортной способности крови, поскольку общая концентрация гемоглобина включает в себя также и дисгемоглобины, такие как карбокси-, мет- и сульфгемоглобин (CO2Hb, MetHb, SulHb), не способные связываться с кислородом. При значительном повышении уровня дисгемоглобинов снижается кислородная емкость крови, что в конечном итоге приводит к тканевой гипоксии.

В нормальных условиях в эритроцитах при обменных процессах всегда образуются известные количества метгемоглобина. Биологическое восстановление метгемоглобина происходит медленно под воздействием фермента метгемоглобинредуктазы, так что в цельной крови здорового человека содержание метгемоглобин не превышает 2% общего содержания гемоглобина. У новорожденных активность этого энзима существенно снижена и достигает уровня взрослого к 4-месячному возрасту. По литературным данным референтные значения MetHb у взрослых составляют 0,03 – 0,6%. В доступной нам литературе обнаружить ссылки на референтные значения MetHb у новорожденных не удалось.

Метгемоглобинемия – состояние, характеризующееся увеличенным количеством гемоглобина, в котором отмечается окисление двухвалентного железа гемоглобина в трехвалентное с потерей способности к обратимой связи с кислородом и развитие гемической гипоксии различной степени. Большинство случаев метгемоглобинемии связаны с приемом лекарственных средств или химических соединений, содержащих нитро- и аминогруппы. Попадая в организм, метгемоглобинообразователи превращают гемоглобин в метгемоглобин. Как было указано выше, метгемоглобин не способен переносить кислород от легких к тканям, приводя к снижению кислородной емкости крови. Кроме того, он смещает кривую диссоциации оксигемоглобина влево, в результате чего снижается способность отдавать кислород тканям. Эти два механизма в результате приводят к тканевой гипоксии.

При отравлении метгемоглобинообразователями в клинической картине у взрослых наблюдаются следующие симптомы: цианоз, головная боль, поверхностное дыхание, диспноэ, головокружение, спутанность сознания, понижение артериального давления, судороги, кома.

У взрослых различают 3 степени тяжести отравления:

 

    • Легкой степени – содержание метгемоглобина 15-20% (слабость, головная боль, цианоз).

 

 

    • Средней степени тяжести – содержание метгемоглобина 30-40% (сильная головная боль, оглушенность, мышечная слабость, тошнота, рвота, цианоз.

 

 

    • Тяжелое отравление – содержание метгемоглобина 60-70% (полная потеря сознания, кома). Может закончиться фатально.

 

Таким образом, диагностика метгемоглобинемии является актуальной проблемой. В качестве иллюстрации мы приводим собственное наблюдение случая тяжелой метгемоглобинемии у недоношенного новорожденного ребенка.

Недоношенная девочка И. находилась на лечении в отделении анестезиологии и реанимации новорожденных (ОАРН), муниципальной городской больницы №1 г. Сургута с 5.03.02 по 14.03.02 с диагнозом: РДС 1 типа (отечный синдром в легких). Церебральная ишемия 2 степени, синдром угнетения ЦНС. Конъюгационная желтуха 2 степени. ТДМ ЛЖ. Недоношенность 1 ст.

Из анамнеза известно, что девочка родилась от женщины 39 лет, от 3 беременности, 2 родов с массой тела 2300, рост 47 см. В анамнезе у женщины предыдущие беременности закончились одним медицинским абортом, одними оперативными родами. Настоящая беременность протекала на фоне анемии 1 степени в I и II половине, во II половине беременности отмечалась протеинурия. Роды преждевременные оперативные в 34 недели по поводу угрозы разрыва рубца на матке. Оценка по шкале Апгар при рождении 6/6 баллов. В связи с нарастающим РДС на 10 минуте жизни ребенку произведена интубация трахеи и применена искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Ребенок переведен в ОАРН в очень тяжелом состоянии в возрасте 15 минут жизни, помещен в кувез, начата аппаратная ИВЛ респиратором “Babylog 8000 plus”.

С момента поступления в ОАРН ребенку проводилось следующее лечение: ИВЛ в режимах SIPPV, SIMV, инфузионная терапия 5% раствором глюкозы с добавлением электролитов, кардиотоническая терапия добутрексом с подбором доз, комплексная антибактериальная (зинацеф, гентамицин, роцефин) и симптоматическая терапия. Ребенок находился под постоянным контролем витальных функций (ЧСС, ЧД, АД, Sat, t), транскутанным мониторингом газов крови (ТСМ-3 TINA), показателей КОС.

Исследование проб крови проводилось на газоанализаторе ABL 735 фирмы РАДИОМЕТР (Дания), которым оснащена экспресс-лаборатория, находящаяся на территории ОАРН в непосредственной близости от постели больного. Данный газоанализатор позволяет проводить мониторинг ряда показателей, таких как показатели КОС, газовый состав крови, кислородный статус, общий гемоглобин и его дериваты (FO2Hb, FHHb, FCO2Hb, FMetHb, FHbF), осмолярность и электролиты (K, Na, Ca, Cl), глюкозу, лактат и билирубин.

За время пребывания ребенка в ОАРН проводилось обследование: контроль клинических анализов крови и мочи, рентгенологическое обследование, бактериологический мониторинг, мониторинг КЩС. Уровень МеtHb (метгемоглобин) при поступлении – 0,3%.

Состояние ребенка на фоне проводимого лечения с положительной динамикой. Проявления дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности купированы. На 6-е сутки жизни ребенок экстубирован, переведен на спонтанное дыхание, не требовал дополнительной оксигенации. В неврологическом статусе у ребенка отмечалась положительная динамика, стал активным, мышечный тонус и физиологические рефлексы в пределах возрастной нормы, крик был достаточно громкий, открывал глазки.

С 3 суток жизни начато зондовое энтеральное кормление смесью “Альпрем”. В связи с дисфункцией желудочно-кишечного тракта (периодические срыгивания, застойное содержимое в желудке), в комплекс лечения был добавлен метоклопрамид – metoclopramide hydrochloride (церукал) в дозе 0,05 мг/кг/сутки в/в струйно трехкратно. На фоне применения метоклопрамида срыгивания прекратились. Постепенно расширялся объем энтерального питания, стал сосать соску. В связи с периодическими застойными явлениями в желудке курс метоклопрамида продолжался.

На 9-й день жизни состояние ребенка резко ухудшилось. Появился цианоз носогубного треугольника, акроцианоз, обращал на себя внимание появившийся выраженный серый колорит кожи, нарастающий в динамике. В неврологическом статусе отмечалось выраженное угнетение ЦНС, снижение двигательной активности, снижение рефлексов, выраженная мышечная гипотония, перестал самостоятельно сосать. Однократно отмечался кратковременный приступ анпое. На основании данных транскутанного мониторинга газов крови потребовалась дополнительная оксигенация.

При обследовании: показатели КОС, газы крови, кислородный статус, электролиты, глюкоза в пределах нормы, лактат 1,1 ммоль/л, Нt – 48,6% , Нb – 157 г/л, выявлено выраженное повышение уровня МеtHb до 20,7%.

Учитывая выявленные изменения (метгемоглобинемию) нами проведен анализ проводимой медикаментозной терапии. Выявлено, что повышение уровня МеtHb совпало по времени с назначением метоклопрамида (диаграмма №1, стрелкой отмечен день назначения препарата).

Диаграмма №1

Метоклопрамид был отменен и внутривенно (в/в) капельно назначен 5% раствор аскорбиновой кислоты из расчета 200 мг/кг/сутки с 5% раствором глюкозы. После в/в капельного введения 250 мг 5% аскорбиновой кислоты (5,0 мл) в течении 6 часов при контрольном исследовании отмечено снижение МеtHb с 20,7 до 13,8%. После повторного капельного в/в введения 150 мг 5% аскорбиновой кислоты (3,0 мл) уровень МеtHb снизился с 13,8 до 1,9% (диаграмма №2). На фоне проведенного лечения и купирования метгемоглобинемии состояние ребенка улучшилось – исчез цианоз носогубного треугольника, акроцианоз, кожные покровы стали розовыми, в неврологическом статусе – наросла двигательная активность, отмечено оживление рефлексов и повышение мышечного тонуса, стал открывать глазки и сосать соску. По данным КОС и транскутанного мониторинга газов снижена зависимость от введения кислорода.

Диаграмма №2

На 10-е сутки уровень MetHb – 0,7%, ребенок для дальнейшего лечения переведен в отделение патологии новорожденных, на 16 сутки жизни ребенок в удовлетворительном состоянии выписан домой.

Учитывая возникшую клиническую ситуацию и выявленную патологию, с целью выяснения причин метгемоглобинемии у данного ребенка, нами проведен анализ проводимой ему медикаментозной терапии. Известно, что метгемоглобинемию вызывают препараты, содержащие нитро- и аминогруппы. Из всех препаратов, которые получал ребенок аминогруппы содержали следующие препараты: метоклопрамид, зинацеф, гентамицин, роцефин, эуфиллин, кокарбоксилаза (ККБ). Анализ показателей МеtHb, позволил сделать вывод, что несмотря на применение перечисленных выше препаратов именно назначение метоклопрамида совпало по времени со стойким повышением МеtHb и развитием тяжелой метгемоглобинемии. Отмена этого препарата и проведенная этиотропная терапия привела к нормализации уровня МеtHb и улучшению состояния.

Далее нами проведен ретроспективный анализ историй болезни 20 новорожденных, находившихся в ОАРН и получавших препараты, содержащие в своем составе аминогруппы.

Все дети были разделены на 2 группы: контрольную группу составили 10 новорожденных, не получавших в комплексной терапии метоклопрамид и исследуемая группа – 10 детей, у которых в составе медикаментозной терапии применяли метоклопрамид (таблица №1).

Таблица №1.

 

Группа

Больные

MetHb (%)

Контрольная

10

0,2 — 0,8 (среднее 0,5)

Исследуемая

10

4,6 — 31,5 (среднее 18,05)

 

В контрольной группе у детей уровень МеtHb был в пределах нормы – 0,2–0,8%.

В исследуемой группе уровень МеtHb был в пределах 4,6–31,5%. У этой группы новорожденных отмечалось нарастание уровня МеtHb уже к концу первых суток после назначения именно метоклопрамида.

Следует отметить, что метоклопрамид достаточно широко используется в педиатрической практике, в том числе и в неонатологии у детей с дисфункцией желудочно-кишечного тракта. Представленный клинический случай и проведенный нами предварительный анализ показывает, что применение этого препарата далеко не безопасно у новорожденных детей. Следует подчеркнуть, что клиническая картина метгемоглобинемии весьма сходна с клиникой инфекционного токсикоза. По нашему мнению, ухудшение состояния у больных, получавших метоклопрамид, требует четкой дифференциальной диагностики собственно инфекционного процесса с развитием тяжелых метаболических нарушений в виде метаболического ацидоза и метгемоглобинемией. Проведение такой дифференциальной диагностики возможно только при использовании современных технологий, позволяющих в одной пробе крови и на одном газоанализаторе получать надежные измерения газов крови, насыщение кислорода, элекролитов, метаболитов и общего гемоглобина в том числе и его дериватов. Такими возможностями располагает газоанализатор ABL 735 фирмы РАДИОМЕТР, позволяющий в минимальном объеме пробы крови (95 микролитров) определять до 40 параметров, включающих показатели КОС, газового состава крови, гематокрит, фетальный гемоглобин и другие дериваты гемоглобина, осмолярность и электролиты (K, Na, Ca, Cl), глюкозу, лактат и билирубин. Традиционные методики определения MetHb требует больших объемов проб крови, при этом время исследования достаточно длительно.

Представленный клинический случай демонстрирует, что использование газоанализатора ABL 735 в нашем отделении позволило своевременно выявить тяжелую патологию в виде метгемоглобинемии, провести адекватную этиотропную терапию и мониторинг ее эффективности.

Проведенный нами анализ показателей метгемоглобина у 20 новорожденных является предварительным и рассматривается нами как повод для дальнейшего изучения дериватов гемоглобина у новорожденных, находящихся в критическом состоянии.

Литература:

  1. Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. – Л.; Медицина, 1987. – С. 204.
  2. Маркова И.В., Калиничева В.И. Педиатрическая фармакология. – Л.; Медицина, 1987. – С. 309–310.
  3. Маркова И.В., Шабалов Н.П. Клиническая фармакология новорожденных. – СОТИС, С-П, 1993. – С. 183.
  4. Паничев К.В., Середняк В.Г, Каржан М.В. Отравление метгемоглобинообразователями у детей. // Анестезиол. и реаниматол. – 2000. – № 1. – С. 56–58.
  5. Педиатрия под редак. Р.Е. Бермана, В.К. Вогана. М.; Медицина, 1994. – Кн. 7. – С. 11, 64.
  6. Шабалов Н.П. Неонатология – С-П., 1996. – Т. 2 – С. 128.
  7. Хертх М. Дифференциальная диагностика в педиатрии. М., 1990. – Т. 1. – С. 396 – 397.
  8. Bolyai J.Z, Smith R.P, Gray C.T. Ascorbic acid and chemically induced methemoglobinemias. Toxical Appl Pharmacol 1972; 21: 176-185.
  9. Dean J., Schechter A.N. Sickle-cell anemia: molekular and lubar basis of therapeutic approaches. – (3 parts), N.E.Med., 1978. 299, 752, 804, 863.
  10. Finch C.A. Methemoglobin and sulfhemoglobin. N Engl J Med 1948; 239: 470-478.
  11. Gibson Q.H. The reduction of methemoglobin in red blood cells and studies on the cause of idiopathic methemoglobinemia. Biochem J., 1948; 42: 13-23.
  12. Moran R.F. Application of Hemoglobin Derivatives in STAT Analysis. – Blood Gas News, 1999. Vol. 8. No. 1. 4–11.
  13. Pollack E.S., Pollack C.V. Incidence of subclinical methemoglobinemia in infants with diarrhea. Ann Emerg Med 1994; 24: 652-656.[Medline]
  14. Rehman H.U. Methemoglobinemia. – West J Med., 2001, 174(3). 193–196.

Железодефицитные анемии (ЖДА) — УЗ «Гродненская университетская клиника»

На территории Республики Беларусь наиболее распространены анемии, обусловленные дефицитом железа.

Железо – один из важнейших микроэлементов, входящих в состав человеческого организма. В организме мужчины массой 70 кг содержится от 4 до 4,5 г железа, а женщины фертильного возраста той же массы- 2,6- 3,2г. В организме человека железо распределяется следующим образом: 57-65 % гемоглобин ( В норме содержание гемоглобина у мужчин 130- 170 г\л, у женщин 120- 150 г\л), 27-30% резервное железо (ферритин, гемосидерин), 8-9% миоглобин, 0,1% транспортное железо (трансферрин), 0,5% железо ферментов. Всасывание железа происходит в 12-перстной кишке и проксимальных отделах тонкой кишки. Адекватная диета должна содержать до 20 мг/день железа, из которого всасывается 1–2 мг. Суточные потери железа составляют около 1,3 мг у мужчин и 1,8 мг у женщин. При месячных у женщин потери железа составляют в среднем 15–22 мг; верхней границей нормы считается потеря 30 мг железа. За время беременности и лактации потери железа составляют 800–1200 мг. Из них 300 мг передается ребенку (вне зависимости от запасов железа у матери), 200 мг откладывается в плаценте, потери в родах – около 50–100 мг, потеря в период лактации – 0,5 мг в сутки. Ежедневная потребность в железе во время беременности в три раза выше, чем у здорового взрослого человека.

Причины дефицита железа:

  • Хроническая кровопотеря: обильные и длительные менструации, патология желудочно- кишечного тракта (язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, геморрой, доброкачественные и злокачественные опухоли желудка и кишечника, неспецифический язвенный колит), носовые, десневые, почечные, легочные кровотечения, кровопотеря в замкнутые полости.
  • Алиментарный дефицит железа может развиваться у детей и взрослых при недостаточном его содержании в пищевом рационе, что наблюдается при хроническом недоедании и голодании, при однообразной пище с преимущественным содержанием жиров и сахаров.
  • Дефицит железа в связи с повышенной потребностью в период роста и развития. ЖДА беременных, кормящих матерей, недоношенных детей, детей первых двух лет жизни, подростков, занимающихся спортом.
  • Резорбционная недостаточность железа. Этот вид ЖДА обусловлен снижением зоны всасывания железа при резекции желудка, обширных участков тонкого кишечника, хронических воспалительных заболеваниях желудочно- кишечного тракта.
  • Нарушение транспорта железа вследствие дефицита трансферрина- наиболее редкий вариант ЖДА.

Основным источником железа для человека являются пищевые продукты животного происхождения, которые содержат железо в гемовой форме. Железо растительной пищи, содержащей злаки, богатые фитиновой кислотой и фосфором, малодоступно для усвоения организмом. Из риса всасывается 1%, из кукурузы, фасоли – 3%, из сои – 7%, из фруктов – 3%, из телятины – 22%, из рыбы – 11%, из яиц – 3% железа. Железо печени всасывается меньше, чем из мяса, поскольку оно там находится в виде ферритина и гемосидерина.

Принципы рационального лечения ЖДА:

  • Введение препаратов, содержащих железо. Купировать ЖДА только диетой, богатой пищевым железом, при отсутствии препаратов железа невозможно. Это объясняется ограниченной способностью желудочно- кишечного тракта всасывать железо из пищи. Железо в виде солей, входящих в состав лекарств, усваивается в 10- 15 раз интенсивнее.
  • Лечение ЖДА складывается из двух этапов: купирование анемии и восполнение депо железа (ферритин, гемосидерин) в организме. Первый этап длится от начала терапии до нормализации уровня гемоглобина и занимает обычно 4-6 недель. Второй этап — проводится 2- 3 месяца.
  • Трансфузии эритроцитной массы при ЖДА применяются только по жизненным показаниям.

    Лечебная суточная доза для взрослых 100-200 мг. Лечение препаратами железа сочетают с одновременным приемом аскорбиновой кислоты в дозе 0,3 – 0,5 г, в 2-3 раза усиливающей абсорбцию железа в желудочно- кишечном тракте. Целесообразно сочетание железа с антиоксидантным комплексом витаминов А, Е, С, а также витамином В6.

    Наиболее эффективное усвоение железа отмечается при приеме препарата за 30 мин. до еды, запивая водой. Кофе, чай, молоко, кефир и другие напитки на основе молока нельзя сочетать с ферропрепаратами, так как они тормозятвсасывание железа. Допустимо запивать препараты железа фруктовыми осветленными (без мякоти) соками.

    Парентеральное (в\м, в\в) введение препаратов железа применяется при нарушении кишечного всасывания(воспалительных заболевания кишечника), язвах желудка, двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, резекции желудка, обширных участков тонкого кишечника.

    Принимая эти препараты, следует помнить о возможности аллергических реакций. Для уменьшения побочных эффектов: начинать лечение с 1\2 суточной дозы, принимать препарат через 1-2 часа после еды, поменять препарат железа при наличии побочных эффектов.

    Первичная профилактика ЖДА проводится при нормальных показателях гемоглобина, но при наличии признаков тканевого дефицита, проявляемых сухостью кожи, ломкостью ногтей, мышечной слабостью, извращением вкуса, наличии заед в уголках рта, нарушением глотания, астеноневротическим синдромом. Показанием к началу первичной профилактики ЖДА служит также наличие условий, благоприятных для развития ЖДА в различных группах риска (доноры крови, беременные, кормящие матери, девочки подростки, женщины фертильного возраста с менструациями более пяти дней, подростки, занимающиеся спортом). Повышенная потребность в железе при усиленныхзанятиях спортом обусловлена быстрым нарастанием мышечной массы и значительным потоотделением. Профилактический курс ферротерапии 30-40 мг в сутки в течение 4-6 недель.

Молодые эритроциты у молодежи — №10 — Газета «На здоровье»

ВНИМАНИЕ НА ПОСЛЕДНИЙ ТРИМЕСТР И РОДЫ

У детей железодефицитная анемия требует лечения только в одном случае: если это так называемая физиологическая анемия первого года жизни. Причем снижение гемоглобина и (или) количества эритроцитов очень часто встречается у совершено здоровых детей в этом возрасте. Обычно это происходит с четырех до шести месяцев, у недоношенных детей раньше. Эта физиологическая анемия связана с тем, что внутриутробные запасы железа истощаются, а поступления железа с пищей извне еще очень ограничены.

Вопреки распространенному заблуждению, анемия у беременной не означает автоматически анемию у ребенка на первом году жизни. Однако степень выраженности дефицита железа и анемии очень сильно зависит от того, как протекала беременность, и особенно ее последний триместр – именно в этот период в печени ребенка депонируется большая часть железа. Если в последнем триместре был выраженный токсикоз, беременная переносила острые заболевания, получала активную терапию или если роды произошли преждевременно, то высока вероятность, что железодефицит и анемия разовьются раньше и потребуют лечения препаратом железа.

Также на вероятность развития анемии у ребенка первого полугода жизни напрямую влияет процесс родов, в частности, как быстро и насколько высоко была пережата пуповина после рождения, была ли кефалогематома и множество других нюансов, например, многократный ежедневный забор венозной крови в первые дни жизни, если ребенок находился в палате интенсивной терапии новорожденных. Каждое из перечисленных обстоятельств само по себе вряд ли сможет вызвать постгеморрагическую железодефицитную анемию – так называется анемия вследствие кровопотерь. Но вот в совокупности с физиологическими факторами железодефицита у младенца это все уже точно приведет к анемии. Тогда, как правило, анемия отмечается уже в три месяца или даже раньше, когда мы впервые берем клинический анализ крови у здорового малыша.

НЕЛЬЗЯ ДАВАТЬ ЖЕЛЕЗО ПРОСТО ТАК

Почему препарат железа не назначают, как витамин Д, профилактически или как только гемоглобин падает ниже нормы (для детей до года норма, кстати, не менее 110 г/л)? Недоношенным детям так и назначают, профилактически в течение двух–трех месяцев. Но если речь идет о доношенном младенце в отсутствие очевидных причин для железодефицита, то вначале необходимо убедиться в правильности диагноза: железодефицитная ли это анемия и, если да, то какой степени. Есть масса анемий другого происхождения: это и специфические для периода новорожденности гемолитическая анемия на фоне желтухи (гемолитическая болезнь новорожденных), и наследственные анемии, и спорадически (случайно) встречающиеся. Часть из этих анемий протекают с разрушением эритроцитов и накоплением в организме железа, которое в чрезмерных количествах токсично.

Именно поэтому нельзя все анемии лечить железом, как только обнаружено снижение гемоглобина или эритроцитов. Вначале необходимо поставить диагноз, а это задача врача. Категорически нельзя самостоятельно, без назначения врача принимать препарат железа!

О ЧЕМ МОЖЕТ РАССКАЗАТЬ АНАЛИЗ КРОВИ

Одной из особенностей детей первого года жизни является их высокая приспособленность к различным неблагоприятным факторам, в том числе к дефициту кислорода в тканях – гипоксии. В ответ на нее костный мозг мгновенно начинает штамповать дополнительные эритроциты, укомплектовывая их гемоглобином, который и захватывает молекулы кислорода в сосудах легких и доставляет его каждой живой клетке организма. Каждая единица гемоглобина состоит из большого закрученного белка «глобина» и молекулы железа «гема». Однако в условиях дефицита железа организм вынужден в каждый эритроцит класть меньше гемоглобина, так как «гемов» мало. В результате снижается содержание гемоглобина в эритроците, он становится меньше размером. Костный мозг очень торопится, так как из-за меньшей кислородсвязывающей способности маленькие эритроциты не справляются с гипоксией, поэтому выпускает в системный кровоток еще молодые, не дозревшие эритроциты, которые еще не избавились от ядра и не могут полноценно выполнять свои функции.

В результате мы видим в клиническом анализе крови, что гемоглобин понижен, а эритроцитов нормальное или повышенное количество. Внимательно изучив этот анализ, врач вам сможет рассказать о характере анемии, ее степени и признаках железодефицита. При железодефицитной анемии, и физиологической в том числе, всегда будут снижены MCV, MCH, MCHC или цветовой показатель. При микроскопии могут быть отмечены гипохромия, пойкилоцитоз, микроцитоз. Не пугайтесь, выявление таких изменений не требует немедленных действий, поэтому не нужно вызывать неотложную помощь или обращаться в приемное отделение больницы. Тут требуется спокойный анализ ситуации, ведь в большинстве случаев физиологическая анемия проходит сама и не требует медикаментозной коррекции, нужно только держать ее на контроле.

Категорически нельзя без назначения врача принимать препараты железа

А вот если анемия нарастает или уровень гемоглобина остается пониженным на протяжении нескольких месяцев, необходимо проверить, насколько активно костный мозг компенсирует недостаток гемоглобина с помощью молодых эритроцитов. Для этого врач порекомендует сдать еще анализ на ретикулоциты — те самые молодые эритроциты. Их уровень косвенно показывает вероятность самостоятельного выхода из физиологической анемии без лечения железом.

ВСЕ ДЕЛО В СТЕПЕНИ

Однако если мы убедились по клиническому анализу крови, что анемия легкой степени имеет все признаки железодефицита и не собирается проходить самостоятельно, необходимо оценить степень железодефицита. Нередкая ситуация в детском возрасте, когда анемия легкой степени, а железодефицит крайне выражен. Это знание нам понадобится для выбора препарата железа и определения длительности курса его приема в лечебной дозировке, а в дальнейшем — в профилактической для наполнения депо железа.

Биохимические показатели, которые отвечают за основные этапы железообмена, – это ферритин (депо железа), трансферрин (транспортная форма железа) и общая железосвязывающая способность (ОЖСС, показывает неудовлетворенный дефицит и готовность связывать с транспортными белками и транспортировать железо). Есть еще более тонкий показатель — так называемая латентная железосвязывающая способность (ЛЖСС), по которой мы также можем косвенно судить о глубине дефицита, и, конечно, сывороточное железо. В педиатрии нам важно изучить природу развития анемии и убедиться в ее железодефицитности, прежде чем назначить лечение. Еще раз подчеркнем, что постановка диагноза «железодифицитная анемия» и лечение препаратом железа возможны только после сдачи биохимического анализа крови на железо-комплекс, описанный выше.

Когда мы имеем дело с анемией у детей старше шести месяцев, то диагностический поиск и спектр патологий, которые мы должны исключить, практически аналогичны алгоритму для взрослых. В случае железодефицитной анемии нам необходимо понять ее причину и только после этого начинать терапию препаратами железа и витаминными комплексами.

Анемия недоношенных: патофизиология и лечение

Blood Rev. Рукопись автора; доступно в PMC 2011 1 ноября.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC2981681

NIHMSID: NIHMS228754

Ronald G Strauss

Почетный профессор патологии и педиатрии Медицинского колледжа Айовы Hawkins Drive, C250 GH, Iowa City, IA 52242-1009, телефон: (319) 338-8071, факс: (319) 356-0331

Рональд Г. Штраус, почетный профессор патологии и педиатрии, Медицинский колледж Университета Айовы , 200 Hawkins Drive, C250 GH, Iowa City, IA 52242-1009, телефон: (319) 338-8071, факс: (319) 356-0331;

Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Blood Rev. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Большинству младенцев с массой тела при рождении <1,0 кг делают несколько переливаний эритроцитов (эритроцитов) в течение первых нескольких недель жизни. Анемия недоношенных возникает из-за преждевременных родов до завершения плацентарного транспорта железа и эритропоэза плода, из-за кровопотери, взятой для лабораторных исследований, из-за низкого уровня эритропоэтина в плазме крови из-за снижения выработки и ускоренного катаболизма, из-за быстрого роста тела и потребности для соразмерного увеличения объема / массы эритроцитов и при нарушениях, вызывающих потерю эритроцитов из-за кровотечения и / или гемолиза.Переливание эритроцитов является основой терапии рекомбинантным эритропоэтином человека, который в значительной степени не используется, поскольку он не может существенно снизить потребность в переливании эритроцитов, несмотря на то, что оказывает существенное эритропоэтическое действие на костный мозг новорожденного.

Введение

Недоношенные дети с массой тела при рождении <1,0 кг (обычно обозначаемые как чрезвычайно низкая масса тела при рождении или ELBW, младенцы) завершили гестацию ≤29 недель, и почти всем потребуется переливание эритроцитов (эритроцитов) в течение первые недели жизни.Каждую неделю в Соединенных Штатах приблизительно 10000 младенцев рождаются преждевременно (т. Е. <37 недель беременности), причем 600 (6%) этих недоношенных младенцев имеют ELBW. (1) Примерно 90% новорожденных ELBW будут получать по крайней мере один Переливание эритроцитов. (2,3) Физиологические и нефизиологические факторы, связанные с недоношенными, ответственны за анемию недоношенных и эту высокую частоту переливаний, при этом кровопотеря после флеботомии для лабораторных исследований, возможно, является самой большой причиной. (4) Из-за усилий, направленных на то, чтобы свести к минимуму количество крови, забираемой у новорожденных для лабораторных исследований (5), и для более консервативного переливания (т.е. для принятия более низких значений гематокрита перед трансфузией) количество переливаний эритроцитов недоношенным детям с годами снизилось.(2,6) В больницах и клиниках Университета Айовы среднее значение переливаний эритроцитов, сделанных каждому перелитому новорожденному с ELBW, в течение 2000-2005 гг. Составляло 5,4 на ребенка, по сравнению с 1,1 на ребенка для недоношенных детей с более высокой массой тела при рождении из 1001. до 1500 г.

Патофизиология анемии недоношенных

У всех новорожденных наблюдается снижение циркуляции эритроцитов в течение первых недель жизни. Это снижение связано как с множеством физиологических факторов, так и, у больных недоношенных детей, с несколькими дополнительными факторами, главным из которых являются кровопотери при флеботомии для лабораторных исследований.У здоровых доношенных детей уровень гемоглобина надире редко опускается ниже 10 г / дл в возрасте от 10 до 12 недель. Поскольку это послеродовое падение уровня гемоглобина у доношенных детей хорошо переносится и не требует лечения, его обычно называют «физиологической анемией младенчества». Напротив, это снижение является более быстрым (т.е. надир в возрасте 4–6 недель), и концентрация гемоглобина в крови падает до более низких уровней у недоношенных младенцев — примерно до 8 г / дл у младенцев с массой тела при рождении 1.От 0 до 1,5 кг и примерно до 7 г / дл у младенцев с массой тела при рождении <1 кг. Следовательно, поскольку выраженное снижение концентрации гемоглобина, которое происходит у многих детей с ЭНМТ, связано с патологическими клиническими признаками и необходимостью переливания аллогенных эритроцитов, «анемия недоношенных» не считается физиологическим и доброкачественным явлением. (7)

Физиологические факторы играют роль в патогенезе анемии недоношенных. Поскольку младенцы с ELBW рождаются до 3 -го триместра беременности, они лишены большей части железа, транспортируемого от матери, и большей части внутриутробного эритропоэза плода.Внеутробный рост тела происходит чрезвычайно быстро в течение первых месяцев жизни, и производство эритроцитов костным мозгом новорожденного должно возрасти соразмерно. Широко признано, что продолжительность жизни циркулирующих эритроцитов новорожденных в кровотоке короче, чем у взрослых эритроцитов из-за нескольких различий в метаболических и мембранных характеристиках неонатальных эритроцитов по сравнению с эритроцитами взрослых. Однако это трудно измерить точно, потому что исследования перелитых аутологичных (неонатальных или плацентарных) эритроцитов, меченных биотином или радиоактивным хромом, могут недооценивать выживаемость эритроцитов в кровотоке младенца по техническим причинам.(8) У здоровых взрослых — когда размер тела стабилен, так что объемы крови и эритроцитов постоянны (т. Е. Не увеличиваются с ростом), когда не проводится переливание эритроцитов и когда большие объемы крови (эритроциты) не берутся для лабораторные исследования — постепенное исчезновение перелитых меченых эритроцитов, вызванное разбавлением эритроцитами, продуцируемыми костным мозгом, точно отражает выживаемость эритроцитов в кровотоке. Напротив, один или несколько из этих смешанных факторов (например, рост и увеличение объема крови, переливание эритроцитов, потеря эритроцитов при флеботомии) существует у младенцев, особенно недоношенных, для внесения ошибок в вычисления, выполняемые при определении выживаемости эритроцитов.

Основной причиной того, что надир гемоглобина у недоношенных новорожденных ниже, чем у доношенных, является пониженный уровень эритропоэтина (ЭПО) в плазме в первой группе в ответ на анемию. (9) Хотя анемия провоцирует выработку ЭПО у недоношенных детей, уровни в плазме достигаются в Младенцы с анемией при любом заданном значении гематокрита ниже, чем наблюдаемые у пожилых людей с такой же анемией. (10) Эритроидные клетки-предшественники новорожденных весьма чувствительны к ЭПО in vitro — открытие, предполагающее, что недостаточное производство ЭПО является, по крайней мере, одним основная причина неонатальной анемии, , а не отсутствие реакции костного мозга.(11)

Все механизмы, ответственные за низкие уровни ЭПО в плазме, наблюдаемые у недоношенных новорожденных, определены лишь частично и, вероятно, множественны. Один из механизмов заключается в том, что первичный сайт продукции ЭПО у недоношенных детей находится в печени, а не в почках. (12) Эта зависимость от печеночного ЭПО важна, потому что печень менее чувствительна к анемии и гипоксии тканей — следовательно, существует относительно вялый ответ ЭПО (т. е. выработка) на снижение уровня гематокрита (HCT) младенца.Время переключения с печени на почки в качестве основного места выработки ЭПО устанавливается при зачатии и не ускоряется для компенсации преждевременных родов. С телеологической точки зрения снижение продукции ЭПО печенью в условиях относительной тканевой гипоксии in utero может дать плоду преимущество. Если бы это было не так, нормальные уровни гипоксии плода в утробе матери могли бы вызвать высокие уровни выработки ЭПО и привести к сильному эритроцитозу и, как следствие, гипервязкости.Однако после рождения сниженная чувствительность ЭПО к тканевой гипоксии неблагоприятна для младенца и приводит к анемии, поскольку нарушает компенсацию низких уровней HCT, вызванных быстрым ростом, потерей эритроцитов из-за флеботомии, клинического кровотечения, гемолиза и т. Д.

Уменьшение ЭПО Продукция не может полностью объяснить низкие уровни ЭПО в плазме у младенцев с анемией, потому что чрезвычайно высокие уровни ЭПО в плазме были зарегистрированы у некоторых плодов и младенцев. (13,14) Более того, макрофаги из пуповинной крови человека производят нормальные количества РНК-мессенджера ЭПО и белка.(15) Таким образом, дополнительные механизмы, помимо низкой продукции, должны способствовать снижению уровней ЭПО в плазме. Например, на уровни ЭПО в плазме влияет быстрый метаболизм (клиренс), а также его продукция. Данные по младенцам (16) продемонстрировали низкие уровни ЭПО в плазме из-за повышенного клиренса из плазмы, увеличения объема распределения, более быстрого фракционного выведения и более короткого среднего времени пребывания в плазме по сравнению со значениями у взрослых. Таким образом, ускоренный катаболизм усугубляет проблему снижения продукции EPO, так что низкие уровни EPO в плазме представляют собой комбинированный эффект снижения синтеза плюс увеличение метаболизма.

Кровопотери при флеботомии играют ключевую роль при анемии недоношенных и при необходимости переливания эритроцитов, особенно в течение первых нескольких недель жизни. Современная практика неонатологии требует тщательного наблюдения за тяжелобольными новорожденными с помощью серийных лабораторных исследований, таких как анализ газов крови, электролитов, анализов крови и посевов. Маленькие недоношенные младенцы являются наиболее тяжелыми больными, требуют наиболее частого взятия проб крови и страдают от наибольшей пропорциональной потери эритроцитов, поскольку их циркулирующие объемы эритроцитов наименьшие.Ранее сообщалось, что средний объем крови, забираемой для отбора проб, составлял от 0,8 до 3,1 мл / кг в день в течение первых нескольких недель жизни недоношенных новорожденных, нуждающихся в интенсивной терапии. (17) Многообещающие «встроенные» устройства. которые забирают кровь, измеряют несколько аналитов и затем повторно вводят большую часть взятой крови. (18,19) Они уменьшили потребность в переливании эритроцитов. Однако до тех пор, пока эти устройства не будут более широко доказаны как выполнимые, рентабельные, клинически эффективные и безопасные, восполнение кровопотери из-за флеботомии будет оставаться ключевым фактором, ответственным за переливание эритроцитов тяжелобольным новорожденным, в частности, переливание крови во время переливания. первые четыре недели жизни.Между тем, крайне важно ограничить тестирование только теми тестами, которые абсолютно необходимы для оптимального ухода и во избежание перерасхода (т. Е. Взятия большего количества детской крови, чем фактически необходимо). (5)

Переливания эритроцитов для лечения анемии недоношенных

Руководство для Переливание эритроцитов недоношенным новорожденным противоречиво, и практика сильно различается (20–24). Отсутствие универсального подхода связано с ограниченными знаниями клеточной и молекулярной биологии эритропоэза в перинатальном периоде, неполным пониманием физиологических / адаптивных реакций младенца. анемии, а также противоречивые / противоречивые практические рекомендации по переливанию крови, основанные на результатах рандомизированных клинических исследований и мнениях экспертов.Как правило, переливание эритроцитов проводится для поддержания уровня гемоглобина в крови или HCT, который считается оптимальным для клинического состояния каждого новорожденного. Рекомендации по переливанию эритроцитов, признанные большинством неонатологов разумными для лечения анемии недоношенных, перечислены в. Эти руководящие принципы являются очень общими, и важно, чтобы такие термины, как «тяжелый» и «симптоматический» были определены в соответствии с местной практикой / политикой переливания. Важно отметить, что руководящие принципы не являются обязательными для переливания эритроцитов, которым необходимо следовать; они просто предлагают ситуации, когда переливание эритроцитов будет сочтено разумным / приемлемым.

Таблица I

Переливание аллогенных эритроцитов при анемии недоношенных

Переливание для поддержания HCT крови в каждой клинической ситуации:

  • > 40% (от 35 до 45% * ) для тяжелого сердечно-легочного заболевания

  • > 30% для умеренного сердечно-легочного заболевания

  • > 30% для серьезного хирургического вмешательства

  • > 25% (от 20 до 25% * ) для симптоматической анемии

  • > 20% для бессимптомной анемии

Важное противоречие, которое до сих пор не разрешено, заключается в целесообразности (или ее отсутствии) назначения переливания эритроцитов новорожденным с использованием ограничительные (RES) рекомендации (т. е. разрешающие относительно низкие значения предтрансфузионного HCT перед переливанием эритроцитов) по сравнению с либеральными (LIB) рекомендациями (т. е. относительно высокие предтрансфузионные значения HCT).Были опубликованы два рандомизированных контролируемых исследования, и, хотя многие из их результатов совпадают, они расходятся в одном чрезвычайно важном отношении, а именно в том, подвергаются ли недоношенные дети повышенному риску травмы головного мозга при переливании эритроцитов в соответствии с рекомендациями RES (25,26). В обоих исследованиях недоношенные дети были рандомизированы для получения всех переливаний эритроцитов небольшого объема в соответствии с рекомендациями RES или LIB — с рекомендациями, основанными на комбинации предтрансфузионного уровня HCT или гемоглобина, возраста новорожденного и клинического состояния (т. для вентиляции, кислорода и т. д.) во время каждого переливания.

Оба исследования показали, что новорожденные в группе RES получали меньше переливаний эритроцитов без увеличения смертности или заболеваемости, что оценивалось по нескольким клиническим исходам. Однако было одно критическое несоответствие. Bell et al (25) обнаружили увеличение частоты апноэ, тяжелых внутрижелудочковых кровотечений и лейкомаляции головного мозга у младенцев, которым переливали кровь в соответствии с рекомендациями RES, тогда как Kirpalani et al (26) не обнаружили различий в серьезных исходах между младенцами в группах RES и LIB. Однако частота серьезных исходов была довольно высокой в ​​обеих группах исследования Кирпалани — возможно, из-за крайней недоношенности младенцев.(26) Хотя есть соблазн предположить, что более высокие уровни HCT в крови каким-то образом защищали младенцев из группы LIB Белла и др., Следует отметить, что плохой неврологический исход, о котором сообщают Белл и др., Был post hoc . композитная конечная точка. (25) Хотя комбинация тяжелого апноэ, внутрижелудочкового кровотечения и лейкомаляции головного мозга статистически значимо чаще встречалась у младенцев с РИЭ, исследование не предназначалось для изучения этой конечной точки a priori . Таким образом, в настоящее время это открытие не может быть признано доказанным, и причинно-следственная связь между практикой переливания эритроцитов и неврологическим повреждением не установлена.

Важно отметить, что последующее исследование младенцев, включенных в исследование Kirpalani et al (26), было завершено, когда младенцы достигли возраста 18–24 месяцев. (27) Статистически значимых различий не обнаружено. между группами RES и LIB при оценке по первичному результату установлено a priori , как совокупность либо смерти, либо выживания с одним или несколькими результатами когнитивной задержки (MDI по Бейли II <70), церебрального паралича, слепоты или глухоты. Однако в апостериорном анализе с использованием более высокого балла по шкале Бейли II MDI <85, пациенты в группе RES показали значительно худшие результаты, что свидетельствует о некотором согласии с выводом Bell et al (25) о том, что переливание эритроцитов в соответствии с рекомендациями RES может подвергать недоношенных детей риску неврологических травм.Очевидно, что необходимы дополнительные исследования для определения оптимальной практики переливания крови, но до тех пор, пока не будет доступна дополнительная информация, кажется разумным переливать недоношенных новорожденных, используя общепринятые, не очень строгие руководства (т. Е. Не подвергать младенцев возможному риску недостаточного переливания).

Подавляющее большинство переливаний эритроцитов младенцам с ELBW являются «небольшими объемами» и состоят из 10–20 мл на кг (вес ребенка в день переливания) аллогенных эритроцитов, хранящихся в растворе консерванта при гематокрите (HCT) ~ 60% (42-дневное хранение разрешено в современных «аддитивных» растворах AS-1, AS-3, AS-5) или ~ 70% (35-дневное хранение разрешено в более старых решениях CPDA).Помимо личной предвзятости, нет продемонстрированных преимуществ переливания эритроцитов CPDA или недостатков для эритроцитов AS-1, AS-3 или AS-5 при переливании небольших объемов крови. (28–31) Более того, количество переливаемых «добавок» с небольшими объемами эритроцитов AS-1, AS-3 или AS-5 чрезвычайно малы по сравнению с расчетными токсическими дозами () и, что важно, многочисленные клинические испытания документально подтвердили как эффективность, так и безопасность эритроцитов, хранящихся в дополнительных растворах, при переливании младенцам. (28,30) Соответственно, оставшаяся часть этого обсуждения будет посвящена эритроцитам, хранящимся в растворах добавок.

Таблица 2

Количество переливаемых добавок (мг / кг массы тела младенца) при переливании эритроцитов 15 / мл / кг *

Добавка AS-1 AS-3 AS- 5 Токсичная доза
Маннитол 45 Нет 32 360 мг / кг / день
Аденин 1,6 1,8 1,8 15 мг / кг / доза
Фосфат След 17 След > 60 мг / кг / день
Цитрат След 38 След 180 мг / кг / час
Декстроза 132 66 54 240 мг / кг / час
NaCl 54 25 53 137 мг / кг / день

Большинство RBC Переливания младенцам назначаются для лечения анемии недоношенных и состоят из 15 ± 5 мл / кг эритроцитов, вводимых в течение 2–4 часов.Из-за небольшого количества внеклеточной жидкости (дополнительная среда для хранения эритроцитов), которая вводится очень медленно при переливании небольшого объема, тип раствора антикоагулянта и консерванта, в котором суспендированы эритроциты, не представляет очевидного риска для большинства недоношенных детей. Соответственно, историческая практика переливания только свежих эритроцитов (<7 дней хранения) была заменена в большинстве центров практикой переливания аликвот эритроцитов из специального отделения эритроцитов, хранящихся до 42 дней, как средство снижения высокого уровни воздействия доноров среди младенцев, перенесших многочисленные переливания крови.(30) Неонатологи, которые настаивают на переливании свежих эритроцитов, обычно выдвигают следующие четыре возражения против назначения хранимых эритроцитов: (а) прогрессирующее увеличение концентрации калия в плазме (т. Е. В запасе эритроцитов / надосадочной жидкости) во время хранения; (б) снижение уровня RBC 2,3-DPG; (c) возможные риски отдельных добавок, таких как маннит и аденин, и относительно больших количеств глюкозы (декстрозы) и фосфата, присутствующих в растворах добавок; и (d) изменения формы и деформируемости эритроцитов, которые развиваются во время хранения и, следовательно, могут привести к плохому потоку через микрососуды.Хотя эти опасения справедливы для переливаний большого объема (≥25 мл / кг), особенно при быстрой инфузии, они не относятся к переливанию малых объемов по следующим четырем причинам.

Во-первых, после 42 дней хранения в дополнительных растворах (AS-1, AS-3, AS-5) при HCT примерно 60% внеклеточные («плазменные») концентрации калия в единицах эритроцитов составляют примерно 50 мэкв / л ( 0,05 мэкв / мл), уровень, который на первый взгляд кажется тревожно высоким. Однако простые расчеты показывают, что реальная доза ионного калия, переливаемого во внеклеточную «плазменную» жидкость, мала.Младенец с массой тела 1 кг, получавший переливание 15 мл / кг эритроцитов, хранившихся 42 дня в расширенной среде хранения при HCT 60%, получает только 0,3 мЭкв K + — доза довольно мала по сравнению с обычной суточной потребностью в K + для От 2 до 3 мэкв / кг — и тот, который, как было показано в нескольких клинических исследованиях, не вызывает клинически значимой гиперкалиемии после переливания эритроцитов. (28,30,32)

Во-вторых, к 21 дню хранения 2,3-DPG становится полностью истощены от эритроцитов, что отражено значением P 50 — [определяется просто как давление кислорода, необходимое для поддержания гемоглобина, насыщенного кислородом на 50%; чем ниже значение P 50 , тем плотнее кислород удерживается гемоглобином, при этом меньшее количество кислорода выделяется в ткани] — это значение уменьшается примерно с 27 мм рт. ст. в свежей крови до 18 мм рт. ст. в сохраненных эритроцитах на момент устаревания .Из-за эффектов высокого уровня гемоглобина плода в неонатальных эритроцитах значение 18 мм рт. . Таким образом, как старые сохраненные эритроциты, так и эндогенные эритроциты новорожденных имеют одинаково пониженную способность разгружать кислород по сравнению со свежими эритроцитами взрослых. Однако эритроциты пожилого человека в единицах банка крови обеспечивают преимущество перед собственными эритроцитами младенца, поскольку значения 2,3-DPG и P 50 переливаемых эритроцитов взрослых (но не эндогенных эритроцитов младенцев) быстро увеличиваются после переливания.Когда образцы крови младенцев изучались серийно в условиях переливания эритроцитов небольшого объема (15 мл / кг), уровни 2,3-DPG в эритроцитах у младенцев поддерживались при сохранении эритроцитов. (33)

В-третьих, количество присутствующих добавок в эритроцитах, хранящихся в расширенных носителях, вряд ли будет опасен для новорожденных при переливании небольшого объема (15 мл / кг). Независимо от типа раствора для хранения добавок, количество добавок довольно мало в клинических условиях, в которых новорожденный получит переливание небольшого объема эритроцитов, введенных в течение 2–4 часов ().Более того, эффективность и безопасность были доказаны в клинических исследованиях, в которых младенцы получали одно или несколько переливаний эритроцитов. (28,30,32,33)

В-четвертых, во время хранения во всех традиционных растворах консервантов количество эритроцитов постепенно уменьшается в 2,3 раза. -DPG и аденозинтрифосфат, и они претерпевают изменения мембраны и цитоскелета, которые приводят к образованию эхиноцитов и микрососудов и снижению деформируемости. Последние изменения могут привести к снижению перфузии микрососудов и, как следствие, к дисфункции тканей / органов.В течение последних нескольких лет бушевали споры о том, страдают ли тяжелобольные взрослые пациенты от приема «старых» эритроцитов (обычно определяемых как хранящиеся ≥15 дней) и есть ли смертность, полиорганная недостаточность, инфекции, необходимость в искусственной вентиляции легких. , продолжительность пребывания в отделениях интенсивной терапии и в больнице и т. д. может быть уменьшена путем переливания только свежих эритроцитов. Этот аргумент не решен, поскольку недавний метаанализ фактически обнаружил худшие результаты у некоторых пациентов, которым было проведено переливаний свежих эритроцитов.(34)

Ситуация аналогична ситуации с переливанием неонатальных эритроцитов (т.е. новорожденные часто находятся в критическом состоянии, и возникают вопросы о заболеваемости из-за переливания сохраненных эритроцитов). Тем не менее, хорошо спланированные испытания изучали эффективность и безопасность, и в пределах количества изученных младенцев было документально подтверждено, что свежие и хранящиеся эритроциты эквивалентны (28,30,32,33). Более того, внутрисосудистое восстановление за 24 часа после переливания и долгосрочная выживаемость хранящихся аллогенных донорских эритроцитов является нормальной при измерении у младенцев с использованием биотинилированных эритроцитов.(8) Поскольку риски многократного донорского воздействия могут быть почти устранены путем переливания младенцам эритроцитов, взятых из специальных, хранящихся единиц, а тот факт, что предполагаемый повышенный риск переливания хранимых эритроцитов по сравнению со свежими не был убедительно продемонстрирован, в настоящее время представляется разумным продолжить переливание эритроцитов, хранящихся в растворах добавок, до 42 дней при переливании небольшого объема.

Рекомбинантный эритропоэтин для лечения анемии недоношенных

Распознавание низких уровней ЭПО в плазме и нормально чувствительных клеток-предшественников эритроцитов у недоношенных детей дает рациональную основу для рассмотрения рекомбинантного эритропоэтина человека (r-HuEPO) в качестве лечения анемии недоношенных.Поскольку недостаточное количество ЭПО в плазме является основной причиной анемии, а не субнормальным ответом предшественников эритроидного мозга на ЭПО, логично предположить, что r-HuEPO будет корректировать дефицит ЭПО и эффективно лечить анемию недоношенных. Независимо от предполагаемой логики, r-HuEPO не получил широкого распространения в практике клинической неонатологии, поскольку его эффективность не является полной. С одной стороны, клоногенные эритроидные предшественники новорожденных хорошо реагируют на r-HuEPO in vitro и r-HuEPO, а железо эффективно стимулирует эритропоэз in vivo , о чем свидетельствует увеличение количества ретикулоцитов и эритроцитов в крови у младенцев-реципиентов (т. на уровне костного мозга).С другой стороны, когда основной целью терапии r-HuEPO является устранение переливаний эритроцитов, r-HuEPO часто не может этого сделать (т. Е. Эффективность на клиническом уровне не всегда была успешной) (20,35)

К концу 1999 г. было опубликовано более 20 контролируемых клинических испытаний, оценивающих эффективность r-HuEPO для устранения переливаний эритроцитов при анемии недоношенных, с противоречивыми результатами. Чтобы выяснить степень и причины несоответствий, был проведен метаанализ контролируемых клинических исследований, опубликованных в период с 1990 по 1999 гг.В результате метаанализа были сделаны два основных вывода. (35) Во-первых, контролируемые испытания r-HuEPO для лечения анемии недоношенных отличались друг от друга во многих отношениях и, следовательно, дали заметно разные результаты, которые не могли быть адекватно объяснены. Следовательно, было сочтено преждевременным давать четкие рекомендации относительно использования r-HuEPO в клинической практике для лечения анемии недоношенных. Во-вторых, когда четыре исследования с желаемыми характеристиками были проанализированы отдельно, было обнаружено, что r-HuEPO эффективен в значительном снижении потребности в переливании эритроцитов.Однако степень влияния r-HuEPO на снижение общего количества переливаний эритроцитов, проводимых младенцам на протяжении их первоначальной госпитализации, на самом деле была относительно скромной и имела сомнительную клиническую значимость. (35)

Потому что метаанализ отчетов до 1999 г. не давали четких рекомендаций по использованию r-HuEPO, неонатологи должны определить, содержат ли отчеты, опубликованные после 2000 г., полезную информацию. Донато и др. (36) рандомизировали 114 новорожденных с массой тела при рождении <1,25 кг для получения r-HuEPO или плацебо в течение первых двух недель жизни с последующим шестинедельным периодом лечения, в течение которого всем младенцам (т.е. обеим группам) давали r-HuEPO, железо и фолиевая кислота.В течение первых трех недель жизни r-HuEPO увеличивал ретикулоциты и показатели гематокрита, но не было различий в переливаниях эритроцитов между группами. Однако в конце всего лечения (восемь недель) подгруппа младенцев с массой тела при рождении <0,8 кг и потерями после флеботомии> 30 мл / кг, получавшая r-HuEPO вскоре после рождения, получала меньшее количество переливаний эритроцитов, чем младенцы, первоначально получавшие плацебо. (3,4 ± 1,1 против 5,4 ± 3,7, р <0,05). Аналогичным образом, Yeo et al (37) обнаружили небольшое преимущество для подгруппы младенцев с очень низкой массой тела при рождении, получавших r-HuEPO.Младенцы с массой тела при рождении от 0,8 до 0,99 кг получали меньше переливаний эритроцитов с r-HuEPO, чем дети контрольной группы, не получавшие r-HuEPO (2,1 ± 1,9 против 3,5 ± 1,6, p <0,04).

Рандомизированное слепое исследование Meyer et al (38) обнаружило преимущество r-HuEPO. Новорожденные с массой тела при рождении <1,7 кг, а также удовлетворяющими критериям, которые предсказывали вероятную потребность в переливании эритроцитов, были рандомизированы для получения r-HuEPO, начинающегося вскоре после рождения, или для имитации лечения, имитирующего инъекции плацебо.Железо давали всем младенцам, но в двух разных дозах (к сожалению) - гораздо меньшая доза давалась контрольным младенцам, не получавшим r-HuEPO, и более высокая доза давалась младенцам, получавшим r-HuEPO - таким образом, создавались две экспериментальные переменные / различия, которые могут повлиять на эритропоэз и необходимость переливания эритроцитов (r-HuEPO и доза железа, а не только r-HuEPO) у леченных и контрольных младенцев. В целом, не было обнаружено общей разницы при переливании эритроцитов, но в подгруппе младенцев с массой тела при рождении <1.0 кг, трансфузии эритроцитов, проведенные поздно (т.е. после 30-дневного возраста), были уменьшены с помощью r-HuEPO по сравнению с контролем (0,5 ± 0,7 против 1,6 ± 1,1, p = 0,01).

В двух отчетах «успех» r-HuEPO определялся как поддержание гематокрита ≥30% без необходимости переливания эритроцитов. Maier et al (39) рандомизировали 219 новорожденных с массой тела при рождении от 0,5 до 0,99 кг для получения либо раннего r-HuEPO (с первой недели жизни в течение девяти недель), либо позднего r-HuEPO (с четвертой недели жизни в течение шести недель). , или без r-HuEPO. Показатели «успеха» были скромными (13% с ранним r-HuEPO, 11% с поздним r-HuEPO и 4% без r-HuEPO).Только младенцы с ранним r-HuEPO значительно превосходили r-HuEPO (p = 0,026). Avent и др. (40) рандомизировали 93 новорожденных с массой тела при рождении от 0,9 до 1,5 кг для получения либо низкой дозы r-HuEPO (250 единиц / кг), либо высокой дозы r-HuEPO (400 единиц / кг), либо отсутствия r-HuEPO. Лечение началось в течение 7 дней жизни и продолжалось до выписки (в среднем 32 дня и максимум 74 дня). «Успех» в поддержании разумного гематокрита без переливания эритроцитов был достигнут у 75% младенцев с низкой дозой r-HuEPO, 71% с высокой дозой r-HuEPO и 40% младенцев без r-HuEPO (p <0.001). Интересно, что общее количество переливаний эритроцитов, сделанных всем младенцам, получавшим r-HuEPO, по сравнению с теми, кто не получал r-HuEPO, существенно не отличалось! В ходе дальнейшего анализа авторы пришли к выводу, что r-HuEPO не значительно снижает количество переливаний эритроцитов у младенцев с массой тела при рождении от 0,9 до 1,5 кг, когда потери от флеботомии были небольшими и когда переливание эритроцитов проводилось в соответствии со строгими рекомендациями по переливанию крови. (40)

Наблюдение Авент и др. (40) утверждали, что преимущества r-HuEPO в снижении количества переливаний эритроцитов могут быть сопоставимы с жесткими / консервативными рекомендациями по переливанию крови.Franz и Pohlandt (41) оценили как количество переливаний эритроцитов согласно рекомендациям по переливанию эритроцитов, так и соблюдение рекомендаций в четырех проспективных рандомизированных испытаниях r-HuEPO для недоношенных новорожденных. Чтобы быть отобранными для анализа, в клинические испытания должны быть включены младенцы, находящиеся на ИВЛ (т. Е. Больные младенцы, которым, вероятно, будут делаться переливания эритроцитов). Авторы обнаружили, что при соблюдении ограничительных рекомендаций по переливанию количество переливаний эритроцитов и объем перелитых эритроцитов были одинаково низкими у младенцев, которым давали или не получали r-HuEPO.(41) Точно так же Амин (42) не обнаружил разницы в количестве переливаний эритроцитов; назначали ли r-HuEPO недоношенным детям с массой тела при рождении ≥1,0 ​​кг, когда переливание эритроцитов проводилось в соответствии со строгими рекомендациями по переливанию крови.

Практические рекомендации

  • Переливание эритроцитов является ключевым методом лечения анемии недоношенных.

  • Эритроциты, хранящиеся до 42 дней с момента донорства, эффективны и безопасны для переливаний небольшого объема (15 ± 5 мл / кг).

  • Необходимо предпринять энергичные попытки ограничить объемы крови, взятой для лабораторных исследований.

  • Рекомбинантный человеческий эритропоэтин, хотя явно стимулирует эритропоэз в костном мозге младенцев, в настоящее время имеет очень ограниченное применение для лечения анемии недоношенных.

Программа исследований

  • Определите оптимальные (т.е. эффективность и токсичность) предтрансфузионные уровни гематокрита / гемоглобина крови, которые «запускают» переливание эритроцитов у недоношенных детей.

  • Изучить биологию / фармакологию рекомбинантного человеческого эритропоэтина в неонатальном / младенческом эритропоэзе, чтобы установить основу для возможной будущей терапии анемии недоношенных.

  • Определите долгосрочные результаты переливаний эритроцитов новорожденным / младенцам на основе ограничительных и либеральных руководящих принципов по переливанию крови и единиц эритроцитов, кратковременно хранимых с момента донорства, по сравнению с долгосрочным хранением (например, хранение <14 дней по сравнению с хранением > 14 дней) для определения оптимальной практики переливания эритроцитов.

Благодарности

При поддержке NHLBI Grant PO-1 HL-46925

Сноски

Заявление о конфликте интересов

Заявление не требуется.

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования.Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Ссылки

1. Мартин Дж. А., Гамильтон Б. Е., Саттон П. Д. и др. Рождения: окончательные данные для национальных отчетов о естественном движении населения за 2008 год. Центры по контролю и профилактике заболеваний. 2009; 57: 7. [Google Scholar] 2. Майер Р.Дж., Зоннтаг Дж., Уолка М.М. и др. Изменение практики переливания эритроцитов младенцам с массой тела при рождении менее 1000 г.J Pediatr. 2000; 136: 220–224. [PubMed] [Google Scholar] 3. Захер Р.А., Штраус Р.Г., Любань Н.Л. и др. Компонентная терапия крови в неонатальный период: национальный обзор практики переливания эритроцитов, 1985. Переливание. 1990. 30: 271–276. [PubMed] [Google Scholar] 5. Lin JC, Strauss RG, Kulhavy JC, et al. Флеботомия в отделении интенсивной терапии новорожденных. Педиатрия. 2000; 106: E19. [PubMed] [Google Scholar] 6. Уиднесс Дж. А., Сьюард В. Дж., Кромер И. Дж. И др. Изменение характера переливания эритроцитов у младенцев с очень низкой массой тела при рождении.J Pediatr. 1996. 129: 680–687. [PubMed] [Google Scholar] 8. Штраус Р., Макет DM, Виднесс Дж. А., Джонсон К., Кресс Г., Шмидт Р. Посттрансфузионное 24-часовое восстановление и последующее выживание аллогенных эритроцитов в кровотоке новорожденных. Переливание. 2004. 44: 871–876. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Стокман Дж. А., III, Грэбер Дж. Э., Кларк Д. А., Макклеллан К., Гарсия Дж. Ф., Кавей Р. Э.. Анемия недоношенных: детерминанты эритропоэтинового ответа. J Pediatr. 1984; 105: 786–792. [PubMed] [Google Scholar] 10.Браун М.С., Гарсия Дж. Ф., Фиббс Р. Х., Даллман ПР. Снижение реакции иммунореактивного эритропоэтина плазмы на «доступный кислород» при анемии недоношенных. J Pediatr. 1984; 105: 793–798. [PubMed] [Google Scholar] 11. Рондо С.М., Кристенсен Р.Д., Росс М.П., ​​Ротштейн Г., Симмонс М.А. Чувствительность к рекомбинантному человеческому эритропоэтину предшественников эритроидов костного мозга от младенцев с «анемией недоношенных». J Pediatr. 1988; 112: 935–940. [PubMed] [Google Scholar] 12. Дама C, Fahnenstich H, Freitag P, Hofmann D, Abdul-Nou T., Bartmann P и др.Экспрессия мРНК эритропоэтина в тканях плода и новорожденного человека. Кровь. 1998. 92: 3218–3225. [PubMed] [Google Scholar] 13. Снайдерс Р.Дж., Аббас А., Мелби О., Ирландия Р.М., Николаидес К.Х. Концентрация эритропоэтина в плазме плода при тяжелой задержке роста. Am J Obstet Gynecol. 1993. 168: 615–619. [PubMed] [Google Scholar] 14. Widness JA, Susa JB, Garcia JF, Singer DB, Sehgal P, Oh W. и др. Повышенный эритропоэз и повышенный эритропоэтин у младенцев, рожденных от матерей с диабетом, и у плодов с гиперинсулинемией-резус.J Clin Invest. 1981; 67: 637–642. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Ольс Р.К., Ли Й., Траутман М.С., Кристенсен Р.Д. Производство эритропоэтина макрофагами у недоношенных детей: значение причины анемии у недоношенных. Pediatr Res. 1994; 35: 169–170. [PubMed] [Google Scholar] 16. Уиднесс Дж. А., Венг-Педерсен П., Петерс С., Перейра Л. М., Шмидт Р. Л., Лоу Л. С.. Фармакокинетика эритропоэтина у недоношенных детей: развитие, нелинейность и эффекты лечения. J Appl Physiol.1996. 80: 140–148. [PubMed] [Google Scholar] 17. Обладен М., Саксенвегер М., Штанке М. Забор крови у младенцев с очень низкой массой тела при рождении, получающих различные уровни интенсивной терапии. Eur J Pediatr. 1988. 147: 399–404. [PubMed] [Google Scholar] 18. Widness JA, Madan A, Grindeanu LA, Zimmerman MB, Wong DK, Stevenson DK. Уменьшение количества переливаний эритроцитов среди недоношенных детей: результаты рандомизированного исследования с встроенным монитором газов и биохимии крови. Педиатрия. 2005; 115: 1299–1306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19.Мадан А., Кумар Р., Адамс М.М., Бениц В.Е., Гейган С.М., Виднесс Дж. Уменьшение количества переливаний эритроцитов с помощью прикроватного анализатора у младенцев с крайне низкой массой тела при рождении. J перинатол. 205 (25): 2–25. [PubMed] [Google Scholar] 20. Штраус Р.Г. Лечение анемии недоношенных: переливание эритроцитов по сравнению с рекомбинантным эритропоэтином. Transfus Med Rev.2001; 15: 213–223. [PubMed] [Google Scholar] 21. Рингер С.А., Ричардсон Д.К., Захер Р.А., Кеслер М., Черчилль WH. Варианты практики переливания крови в неонатальной интенсивной терапии.Педиатрия. 1998. 101: 194–200. [PubMed] [Google Scholar] 22. Беднарек Ф.Дж., Вайсбергер С., Ричардсон Д.К., Франц И.Д., III, Шах Б., Рубин Л.П. и др. Различия в переливании крови среди отделений интенсивной терапии новорожденных. J Pediatr. 1998. 133: 601–607. [PubMed] [Google Scholar] 23. Рамасету Дж., Любань, Нидерланды. Переливание эритроцитов новорожденным. Семинары по неонатологии. 1999; 4: 5–16. [Google Scholar] 24. душ Сантуш АМН, Гинзбург Р., Прочиани Р.С., дос С.Р., Садек Л., Нетто А.А., Руголо Л.М. и др. Различия в практике переливания эритроцитов в бразильских отделениях интенсивной терапии новорожденных.Переливание. 2010. 50: 150–159. [PubMed] [Google Scholar] 25. Белл Э.Ф., Штраус Р.Г., Уиднесс Д.А., Махони Л.Т., Мок DM, Сьюард В.Дж. и др. Рандомизированное испытание либеральных и ограничительных руководств по переливанию эритроцитов недоношенным детям. Педиатрия. 2005; 115: 1685–1691. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Кирпалани Х., Уайт Р.К., Андерсен С. и др. Исследование недоношенных детей, нуждающихся в переливании (PINT): рандомизированное контролируемое исследование ограничительного (низкого) и либерального (высокого) порога переливания для младенцев с крайне низкой массой тела при рождении.J Pediatr. 2006; 149: 301–307. [PubMed] [Google Scholar] 27. Уайт Р.К., Кирпалани Х., Асталос и др. Исходы нервного развития новорожденных с крайне низкой массой тела при рождении, случайным образом распределенные по ограничительным или либеральным порогам гемоглобина для переливания крови. Педиатрия. 2009; 123: 207–213. [PubMed] [Google Scholar] 28. Штраус Р.Г. Переливание компонентов крови младенцам. В: Саймон Т.Л., Снайдер Е.Л., Сольхейм Б.Г., Стоуэлл С.П., Штраус Р.Г., Петридес М., редакторы. Принципы трансфузионной медицины Росси. 4. Бетесда, Мэриленд: AABB & Blackwell Publishing Ltd; 2009 г.С. 470–481. [Google Scholar] 29. Roseff SD, Eder A, Punzalan R, Sloan S, Strauss R, Wong ECC и др. Педиатрическое переливание крови: Справочник врача. 3. Bethesda: AABB Press; 2009. [Google Scholar] 31. New HV, Stanworth SJ, Engelfriet CP и др. Международный форум: Переливание крови новорожденных. Vox Sang. 2009; 96: 62–85. [PubMed] [Google Scholar] 32. Штраус Р.Г. Практика хранения крови на основе данных для переливания неонатальных эритроцитов. Переливание. 2000; 40: 1528–1540. [PubMed] [Google Scholar] 33. Штраус Р.Г., Бурмейстер Л.Ф., Джонсон К. и др.Эритроциты AS-1 для трансфузий новорожденных — рандомизированное испытание для оценки воздействия и безопасности доноров. Переливание. 1996; 36: 873–878. [PubMed] [Google Scholar] 34. Вамвакас EC. Метаанализ клинических исследований предполагаемого вредного воздействия «старых» (по сравнению со «свежими») эритроцитов: находимся ли мы в равновесии? Переливание. 2010. 50: 600–610. [PubMed] [Google Scholar] 35. Вамвакас Э.С., Штраус Р.Г. Метаанализ контролируемых клинических исследований, изучающих эффективность рекомбинантного эритропоэтина человека в сокращении количества переливаний крови при анемии недоношенных.Переливание. 2001; 41: 406–415. [PubMed] [Google Scholar] 36. Донато Х., Вайн Н., Рендо П., Вивас Н., Прудент Л., Ларгиа М. и др. Влияние раннего и позднего введения человеческого рекомбинантного эритропоэтина на потребности в переливании недоношенных детей: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Педиатрия. 2000; 105: 1066–1072. [PubMed] [Google Scholar] 37. Yeo CL, Choo S, Ho LY. Влияние рекомбинантного эритропоэтина человека на потребности в переливании крови у недоношенных детей. Журнал педиатрии и детского здоровья.2001. 37: 352–358. [PubMed] [Google Scholar] 38. Мейер М.П., ​​Шарма Э., Карсонс М. Рекомбинантный эритропоэтин и переливание крови отобранным недоношенным детям. Архивы болезней детского плода и новорожденного. 2003; 88: F41 – F45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Майер Р.Э., Обладен М., Мюллер-Хансен И., Каттнер Э., Мерц Ю., Арлеттаз Р. и др. Раннее лечение эритропоэтином b уменьшает анемию и снижает потребность в переливании крови у младенцев с массой тела при рождении менее 1000 г. Журнал педиатрии.2002; 141: 8–15. [PubMed] [Google Scholar] 40. Авент М., Кори Б.Дж., Галпин Дж., Баллот Д.Е., Купер П.А., Шерман Г. и др. Сравнение высоких и низких доз рекомбинантного человеческого эритропоэтина по сравнению с переливанием крови при лечении анемии недоношенных в развивающейся стране. Журнал тропической педиатрии. 2002. 48: 227–233. [PubMed] [Google Scholar] 41. Franz AR, Pohlandt F. Переливания эритроцитов младенцам с очень и крайне низкой массой тела при рождении в соответствии с ограничительными рекомендациями по переливанию: необходим ли экзогенный эритропоэтин? Архив болезней детства.Фетальное и неонатальное издание. 2001; 84: F96 – F100. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Амин А.А., Альзахрани Д.М. Эффективность эритропоэтина у недоношенных детей. Саудовский медицинский журнал. 2002; 23: 287–290. [PubMed] [Google Scholar]

Анемия недоношенных: патофизиология и лечение

Blood Rev. Рукопись автора; доступно в PMC 2011 1 ноября.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC2981681

NIHMSID: NIHMS228754

Ronald G Strauss

Почетный профессор патологии и педиатрии Медицинского колледжа Айовы Hawkins Drive, C250 GH, Iowa City, IA 52242-1009, телефон: (319) 338-8071, факс: (319) 356-0331

Рональд Г. Штраус, почетный профессор патологии и педиатрии, Медицинский колледж Университета Айовы , 200 Hawkins Drive, C250 GH, Iowa City, IA 52242-1009, телефон: (319) 338-8071, факс: (319) 356-0331;

Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Blood Rev. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Большинству младенцев с массой тела при рождении <1,0 кг делают несколько переливаний эритроцитов (эритроцитов) в течение первых нескольких недель жизни. Анемия недоношенных возникает из-за преждевременных родов до завершения плацентарного транспорта железа и эритропоэза плода, из-за кровопотери, взятой для лабораторных исследований, из-за низкого уровня эритропоэтина в плазме крови из-за снижения выработки и ускоренного катаболизма, из-за быстрого роста тела и потребности для соразмерного увеличения объема / массы эритроцитов и при нарушениях, вызывающих потерю эритроцитов из-за кровотечения и / или гемолиза.Переливание эритроцитов является основой терапии рекомбинантным эритропоэтином человека, который в значительной степени не используется, поскольку он не может существенно снизить потребность в переливании эритроцитов, несмотря на то, что оказывает существенное эритропоэтическое действие на костный мозг новорожденного.

Введение

Недоношенные дети с массой тела при рождении <1,0 кг (обычно обозначаемые как чрезвычайно низкая масса тела при рождении или ELBW, младенцы) завершили гестацию ≤29 недель, и почти всем потребуется переливание эритроцитов (эритроцитов) в течение первые недели жизни.Каждую неделю в Соединенных Штатах приблизительно 10000 младенцев рождаются преждевременно (т. Е. <37 недель беременности), причем 600 (6%) этих недоношенных младенцев имеют ELBW. (1) Примерно 90% новорожденных ELBW будут получать по крайней мере один Переливание эритроцитов. (2,3) Физиологические и нефизиологические факторы, связанные с недоношенными, ответственны за анемию недоношенных и эту высокую частоту переливаний, при этом кровопотеря после флеботомии для лабораторных исследований, возможно, является самой большой причиной. (4) Из-за усилий, направленных на то, чтобы свести к минимуму количество крови, забираемой у новорожденных для лабораторных исследований (5), и для более консервативного переливания (т.е. для принятия более низких значений гематокрита перед трансфузией) количество переливаний эритроцитов недоношенным детям с годами снизилось.(2,6) В больницах и клиниках Университета Айовы среднее значение переливаний эритроцитов, сделанных каждому перелитому новорожденному с ELBW, в течение 2000-2005 гг. Составляло 5,4 на ребенка, по сравнению с 1,1 на ребенка для недоношенных детей с более высокой массой тела при рождении из 1001. до 1500 г.

Патофизиология анемии недоношенных

У всех новорожденных наблюдается снижение циркуляции эритроцитов в течение первых недель жизни. Это снижение связано как с множеством физиологических факторов, так и, у больных недоношенных детей, с несколькими дополнительными факторами, главным из которых являются кровопотери при флеботомии для лабораторных исследований.У здоровых доношенных детей уровень гемоглобина надире редко опускается ниже 10 г / дл в возрасте от 10 до 12 недель. Поскольку это послеродовое падение уровня гемоглобина у доношенных детей хорошо переносится и не требует лечения, его обычно называют «физиологической анемией младенчества». Напротив, это снижение является более быстрым (т.е. надир в возрасте 4–6 недель), и концентрация гемоглобина в крови падает до более низких уровней у недоношенных младенцев — примерно до 8 г / дл у младенцев с массой тела при рождении 1.От 0 до 1,5 кг и примерно до 7 г / дл у младенцев с массой тела при рождении <1 кг. Следовательно, поскольку выраженное снижение концентрации гемоглобина, которое происходит у многих детей с ЭНМТ, связано с патологическими клиническими признаками и необходимостью переливания аллогенных эритроцитов, «анемия недоношенных» не считается физиологическим и доброкачественным явлением. (7)

Физиологические факторы играют роль в патогенезе анемии недоношенных. Поскольку младенцы с ELBW рождаются до 3 -го триместра беременности, они лишены большей части железа, транспортируемого от матери, и большей части внутриутробного эритропоэза плода.Внеутробный рост тела происходит чрезвычайно быстро в течение первых месяцев жизни, и производство эритроцитов костным мозгом новорожденного должно возрасти соразмерно. Широко признано, что продолжительность жизни циркулирующих эритроцитов новорожденных в кровотоке короче, чем у взрослых эритроцитов из-за нескольких различий в метаболических и мембранных характеристиках неонатальных эритроцитов по сравнению с эритроцитами взрослых. Однако это трудно измерить точно, потому что исследования перелитых аутологичных (неонатальных или плацентарных) эритроцитов, меченных биотином или радиоактивным хромом, могут недооценивать выживаемость эритроцитов в кровотоке младенца по техническим причинам.(8) У здоровых взрослых — когда размер тела стабилен, так что объемы крови и эритроцитов постоянны (т. Е. Не увеличиваются с ростом), когда не проводится переливание эритроцитов и когда большие объемы крови (эритроциты) не берутся для лабораторные исследования — постепенное исчезновение перелитых меченых эритроцитов, вызванное разбавлением эритроцитами, продуцируемыми костным мозгом, точно отражает выживаемость эритроцитов в кровотоке. Напротив, один или несколько из этих смешанных факторов (например, рост и увеличение объема крови, переливание эритроцитов, потеря эритроцитов при флеботомии) существует у младенцев, особенно недоношенных, для внесения ошибок в вычисления, выполняемые при определении выживаемости эритроцитов.

Основной причиной того, что надир гемоглобина у недоношенных новорожденных ниже, чем у доношенных, является пониженный уровень эритропоэтина (ЭПО) в плазме в первой группе в ответ на анемию. (9) Хотя анемия провоцирует выработку ЭПО у недоношенных детей, уровни в плазме достигаются в Младенцы с анемией при любом заданном значении гематокрита ниже, чем наблюдаемые у пожилых людей с такой же анемией. (10) Эритроидные клетки-предшественники новорожденных весьма чувствительны к ЭПО in vitro — открытие, предполагающее, что недостаточное производство ЭПО является, по крайней мере, одним основная причина неонатальной анемии, , а не отсутствие реакции костного мозга.(11)

Все механизмы, ответственные за низкие уровни ЭПО в плазме, наблюдаемые у недоношенных новорожденных, определены лишь частично и, вероятно, множественны. Один из механизмов заключается в том, что первичный сайт продукции ЭПО у недоношенных детей находится в печени, а не в почках. (12) Эта зависимость от печеночного ЭПО важна, потому что печень менее чувствительна к анемии и гипоксии тканей — следовательно, существует относительно вялый ответ ЭПО (т. е. выработка) на снижение уровня гематокрита (HCT) младенца.Время переключения с печени на почки в качестве основного места выработки ЭПО устанавливается при зачатии и не ускоряется для компенсации преждевременных родов. С телеологической точки зрения снижение продукции ЭПО печенью в условиях относительной тканевой гипоксии in utero может дать плоду преимущество. Если бы это было не так, нормальные уровни гипоксии плода в утробе матери могли бы вызвать высокие уровни выработки ЭПО и привести к сильному эритроцитозу и, как следствие, гипервязкости.Однако после рождения сниженная чувствительность ЭПО к тканевой гипоксии неблагоприятна для младенца и приводит к анемии, поскольку нарушает компенсацию низких уровней HCT, вызванных быстрым ростом, потерей эритроцитов из-за флеботомии, клинического кровотечения, гемолиза и т. Д.

Уменьшение ЭПО Продукция не может полностью объяснить низкие уровни ЭПО в плазме у младенцев с анемией, потому что чрезвычайно высокие уровни ЭПО в плазме были зарегистрированы у некоторых плодов и младенцев. (13,14) Более того, макрофаги из пуповинной крови человека производят нормальные количества РНК-мессенджера ЭПО и белка.(15) Таким образом, дополнительные механизмы, помимо низкой продукции, должны способствовать снижению уровней ЭПО в плазме. Например, на уровни ЭПО в плазме влияет быстрый метаболизм (клиренс), а также его продукция. Данные по младенцам (16) продемонстрировали низкие уровни ЭПО в плазме из-за повышенного клиренса из плазмы, увеличения объема распределения, более быстрого фракционного выведения и более короткого среднего времени пребывания в плазме по сравнению со значениями у взрослых. Таким образом, ускоренный катаболизм усугубляет проблему снижения продукции EPO, так что низкие уровни EPO в плазме представляют собой комбинированный эффект снижения синтеза плюс увеличение метаболизма.

Кровопотери при флеботомии играют ключевую роль при анемии недоношенных и при необходимости переливания эритроцитов, особенно в течение первых нескольких недель жизни. Современная практика неонатологии требует тщательного наблюдения за тяжелобольными новорожденными с помощью серийных лабораторных исследований, таких как анализ газов крови, электролитов, анализов крови и посевов. Маленькие недоношенные младенцы являются наиболее тяжелыми больными, требуют наиболее частого взятия проб крови и страдают от наибольшей пропорциональной потери эритроцитов, поскольку их циркулирующие объемы эритроцитов наименьшие.Ранее сообщалось, что средний объем крови, забираемой для отбора проб, составлял от 0,8 до 3,1 мл / кг в день в течение первых нескольких недель жизни недоношенных новорожденных, нуждающихся в интенсивной терапии. (17) Многообещающие «встроенные» устройства. которые забирают кровь, измеряют несколько аналитов и затем повторно вводят большую часть взятой крови. (18,19) Они уменьшили потребность в переливании эритроцитов. Однако до тех пор, пока эти устройства не будут более широко доказаны как выполнимые, рентабельные, клинически эффективные и безопасные, восполнение кровопотери из-за флеботомии будет оставаться ключевым фактором, ответственным за переливание эритроцитов тяжелобольным новорожденным, в частности, переливание крови во время переливания. первые четыре недели жизни.Между тем, крайне важно ограничить тестирование только теми тестами, которые абсолютно необходимы для оптимального ухода и во избежание перерасхода (т. Е. Взятия большего количества детской крови, чем фактически необходимо). (5)

Переливания эритроцитов для лечения анемии недоношенных

Руководство для Переливание эритроцитов недоношенным новорожденным противоречиво, и практика сильно различается (20–24). Отсутствие универсального подхода связано с ограниченными знаниями клеточной и молекулярной биологии эритропоэза в перинатальном периоде, неполным пониманием физиологических / адаптивных реакций младенца. анемии, а также противоречивые / противоречивые практические рекомендации по переливанию крови, основанные на результатах рандомизированных клинических исследований и мнениях экспертов.Как правило, переливание эритроцитов проводится для поддержания уровня гемоглобина в крови или HCT, который считается оптимальным для клинического состояния каждого новорожденного. Рекомендации по переливанию эритроцитов, признанные большинством неонатологов разумными для лечения анемии недоношенных, перечислены в. Эти руководящие принципы являются очень общими, и важно, чтобы такие термины, как «тяжелый» и «симптоматический» были определены в соответствии с местной практикой / политикой переливания. Важно отметить, что руководящие принципы не являются обязательными для переливания эритроцитов, которым необходимо следовать; они просто предлагают ситуации, когда переливание эритроцитов будет сочтено разумным / приемлемым.

Таблица I

Переливание аллогенных эритроцитов при анемии недоношенных

Переливание для поддержания HCT крови в каждой клинической ситуации:

  • > 40% (от 35 до 45% * ) для тяжелого сердечно-легочного заболевания

  • > 30% для умеренного сердечно-легочного заболевания

  • > 30% для серьезного хирургического вмешательства

  • > 25% (от 20 до 25% * ) для симптоматической анемии

  • > 20% для бессимптомной анемии

Важное противоречие, которое до сих пор не разрешено, заключается в целесообразности (или ее отсутствии) назначения переливания эритроцитов новорожденным с использованием ограничительные (RES) рекомендации (т. е. разрешающие относительно низкие значения предтрансфузионного HCT перед переливанием эритроцитов) по сравнению с либеральными (LIB) рекомендациями (т. е. относительно высокие предтрансфузионные значения HCT).Были опубликованы два рандомизированных контролируемых исследования, и, хотя многие из их результатов совпадают, они расходятся в одном чрезвычайно важном отношении, а именно в том, подвергаются ли недоношенные дети повышенному риску травмы головного мозга при переливании эритроцитов в соответствии с рекомендациями RES (25,26). В обоих исследованиях недоношенные дети были рандомизированы для получения всех переливаний эритроцитов небольшого объема в соответствии с рекомендациями RES или LIB — с рекомендациями, основанными на комбинации предтрансфузионного уровня HCT или гемоглобина, возраста новорожденного и клинического состояния (т. для вентиляции, кислорода и т. д.) во время каждого переливания.

Оба исследования показали, что новорожденные в группе RES получали меньше переливаний эритроцитов без увеличения смертности или заболеваемости, что оценивалось по нескольким клиническим исходам. Однако было одно критическое несоответствие. Bell et al (25) обнаружили увеличение частоты апноэ, тяжелых внутрижелудочковых кровотечений и лейкомаляции головного мозга у младенцев, которым переливали кровь в соответствии с рекомендациями RES, тогда как Kirpalani et al (26) не обнаружили различий в серьезных исходах между младенцами в группах RES и LIB. Однако частота серьезных исходов была довольно высокой в ​​обеих группах исследования Кирпалани — возможно, из-за крайней недоношенности младенцев.(26) Хотя есть соблазн предположить, что более высокие уровни HCT в крови каким-то образом защищали младенцев из группы LIB Белла и др., Следует отметить, что плохой неврологический исход, о котором сообщают Белл и др., Был post hoc . композитная конечная точка. (25) Хотя комбинация тяжелого апноэ, внутрижелудочкового кровотечения и лейкомаляции головного мозга статистически значимо чаще встречалась у младенцев с РИЭ, исследование не предназначалось для изучения этой конечной точки a priori . Таким образом, в настоящее время это открытие не может быть признано доказанным, и причинно-следственная связь между практикой переливания эритроцитов и неврологическим повреждением не установлена.

Важно отметить, что последующее исследование младенцев, включенных в исследование Kirpalani et al (26), было завершено, когда младенцы достигли возраста 18–24 месяцев. (27) Статистически значимых различий не обнаружено. между группами RES и LIB при оценке по первичному результату установлено a priori , как совокупность либо смерти, либо выживания с одним или несколькими результатами когнитивной задержки (MDI по Бейли II <70), церебрального паралича, слепоты или глухоты. Однако в апостериорном анализе с использованием более высокого балла по шкале Бейли II MDI <85, пациенты в группе RES показали значительно худшие результаты, что свидетельствует о некотором согласии с выводом Bell et al (25) о том, что переливание эритроцитов в соответствии с рекомендациями RES может подвергать недоношенных детей риску неврологических травм.Очевидно, что необходимы дополнительные исследования для определения оптимальной практики переливания крови, но до тех пор, пока не будет доступна дополнительная информация, кажется разумным переливать недоношенных новорожденных, используя общепринятые, не очень строгие руководства (т. Е. Не подвергать младенцев возможному риску недостаточного переливания).

Подавляющее большинство переливаний эритроцитов младенцам с ELBW являются «небольшими объемами» и состоят из 10–20 мл на кг (вес ребенка в день переливания) аллогенных эритроцитов, хранящихся в растворе консерванта при гематокрите (HCT) ~ 60% (42-дневное хранение разрешено в современных «аддитивных» растворах AS-1, AS-3, AS-5) или ~ 70% (35-дневное хранение разрешено в более старых решениях CPDA).Помимо личной предвзятости, нет продемонстрированных преимуществ переливания эритроцитов CPDA или недостатков для эритроцитов AS-1, AS-3 или AS-5 при переливании небольших объемов крови. (28–31) Более того, количество переливаемых «добавок» с небольшими объемами эритроцитов AS-1, AS-3 или AS-5 чрезвычайно малы по сравнению с расчетными токсическими дозами () и, что важно, многочисленные клинические испытания документально подтвердили как эффективность, так и безопасность эритроцитов, хранящихся в дополнительных растворах, при переливании младенцам. (28,30) Соответственно, оставшаяся часть этого обсуждения будет посвящена эритроцитам, хранящимся в растворах добавок.

Таблица 2

Количество переливаемых добавок (мг / кг массы тела младенца) при переливании эритроцитов 15 / мл / кг *

Добавка AS-1 AS-3 AS- 5 Токсичная доза
Маннитол 45 Нет 32 360 мг / кг / день
Аденин 1,6 1,8 1,8 15 мг / кг / доза
Фосфат След 17 След > 60 мг / кг / день
Цитрат След 38 След 180 мг / кг / час
Декстроза 132 66 54 240 мг / кг / час
NaCl 54 25 53 137 мг / кг / день

Большинство RBC Переливания младенцам назначаются для лечения анемии недоношенных и состоят из 15 ± 5 мл / кг эритроцитов, вводимых в течение 2–4 часов.Из-за небольшого количества внеклеточной жидкости (дополнительная среда для хранения эритроцитов), которая вводится очень медленно при переливании небольшого объема, тип раствора антикоагулянта и консерванта, в котором суспендированы эритроциты, не представляет очевидного риска для большинства недоношенных детей. Соответственно, историческая практика переливания только свежих эритроцитов (<7 дней хранения) была заменена в большинстве центров практикой переливания аликвот эритроцитов из специального отделения эритроцитов, хранящихся до 42 дней, как средство снижения высокого уровни воздействия доноров среди младенцев, перенесших многочисленные переливания крови.(30) Неонатологи, которые настаивают на переливании свежих эритроцитов, обычно выдвигают следующие четыре возражения против назначения хранимых эритроцитов: (а) прогрессирующее увеличение концентрации калия в плазме (т. Е. В запасе эритроцитов / надосадочной жидкости) во время хранения; (б) снижение уровня RBC 2,3-DPG; (c) возможные риски отдельных добавок, таких как маннит и аденин, и относительно больших количеств глюкозы (декстрозы) и фосфата, присутствующих в растворах добавок; и (d) изменения формы и деформируемости эритроцитов, которые развиваются во время хранения и, следовательно, могут привести к плохому потоку через микрососуды.Хотя эти опасения справедливы для переливаний большого объема (≥25 мл / кг), особенно при быстрой инфузии, они не относятся к переливанию малых объемов по следующим четырем причинам.

Во-первых, после 42 дней хранения в дополнительных растворах (AS-1, AS-3, AS-5) при HCT примерно 60% внеклеточные («плазменные») концентрации калия в единицах эритроцитов составляют примерно 50 мэкв / л ( 0,05 мэкв / мл), уровень, который на первый взгляд кажется тревожно высоким. Однако простые расчеты показывают, что реальная доза ионного калия, переливаемого во внеклеточную «плазменную» жидкость, мала.Младенец с массой тела 1 кг, получавший переливание 15 мл / кг эритроцитов, хранившихся 42 дня в расширенной среде хранения при HCT 60%, получает только 0,3 мЭкв K + — доза довольно мала по сравнению с обычной суточной потребностью в K + для От 2 до 3 мэкв / кг — и тот, который, как было показано в нескольких клинических исследованиях, не вызывает клинически значимой гиперкалиемии после переливания эритроцитов. (28,30,32)

Во-вторых, к 21 дню хранения 2,3-DPG становится полностью истощены от эритроцитов, что отражено значением P 50 — [определяется просто как давление кислорода, необходимое для поддержания гемоглобина, насыщенного кислородом на 50%; чем ниже значение P 50 , тем плотнее кислород удерживается гемоглобином, при этом меньшее количество кислорода выделяется в ткани] — это значение уменьшается примерно с 27 мм рт. ст. в свежей крови до 18 мм рт. ст. в сохраненных эритроцитах на момент устаревания .Из-за эффектов высокого уровня гемоглобина плода в неонатальных эритроцитах значение 18 мм рт. . Таким образом, как старые сохраненные эритроциты, так и эндогенные эритроциты новорожденных имеют одинаково пониженную способность разгружать кислород по сравнению со свежими эритроцитами взрослых. Однако эритроциты пожилого человека в единицах банка крови обеспечивают преимущество перед собственными эритроцитами младенца, поскольку значения 2,3-DPG и P 50 переливаемых эритроцитов взрослых (но не эндогенных эритроцитов младенцев) быстро увеличиваются после переливания.Когда образцы крови младенцев изучались серийно в условиях переливания эритроцитов небольшого объема (15 мл / кг), уровни 2,3-DPG в эритроцитах у младенцев поддерживались при сохранении эритроцитов. (33)

В-третьих, количество присутствующих добавок в эритроцитах, хранящихся в расширенных носителях, вряд ли будет опасен для новорожденных при переливании небольшого объема (15 мл / кг). Независимо от типа раствора для хранения добавок, количество добавок довольно мало в клинических условиях, в которых новорожденный получит переливание небольшого объема эритроцитов, введенных в течение 2–4 часов ().Более того, эффективность и безопасность были доказаны в клинических исследованиях, в которых младенцы получали одно или несколько переливаний эритроцитов. (28,30,32,33)

В-четвертых, во время хранения во всех традиционных растворах консервантов количество эритроцитов постепенно уменьшается в 2,3 раза. -DPG и аденозинтрифосфат, и они претерпевают изменения мембраны и цитоскелета, которые приводят к образованию эхиноцитов и микрососудов и снижению деформируемости. Последние изменения могут привести к снижению перфузии микрососудов и, как следствие, к дисфункции тканей / органов.В течение последних нескольких лет бушевали споры о том, страдают ли тяжелобольные взрослые пациенты от приема «старых» эритроцитов (обычно определяемых как хранящиеся ≥15 дней) и есть ли смертность, полиорганная недостаточность, инфекции, необходимость в искусственной вентиляции легких. , продолжительность пребывания в отделениях интенсивной терапии и в больнице и т. д. может быть уменьшена путем переливания только свежих эритроцитов. Этот аргумент не решен, поскольку недавний метаанализ фактически обнаружил худшие результаты у некоторых пациентов, которым было проведено переливаний свежих эритроцитов.(34)

Ситуация аналогична ситуации с переливанием неонатальных эритроцитов (т.е. новорожденные часто находятся в критическом состоянии, и возникают вопросы о заболеваемости из-за переливания сохраненных эритроцитов). Тем не менее, хорошо спланированные испытания изучали эффективность и безопасность, и в пределах количества изученных младенцев было документально подтверждено, что свежие и хранящиеся эритроциты эквивалентны (28,30,32,33). Более того, внутрисосудистое восстановление за 24 часа после переливания и долгосрочная выживаемость хранящихся аллогенных донорских эритроцитов является нормальной при измерении у младенцев с использованием биотинилированных эритроцитов.(8) Поскольку риски многократного донорского воздействия могут быть почти устранены путем переливания младенцам эритроцитов, взятых из специальных, хранящихся единиц, а тот факт, что предполагаемый повышенный риск переливания хранимых эритроцитов по сравнению со свежими не был убедительно продемонстрирован, в настоящее время представляется разумным продолжить переливание эритроцитов, хранящихся в растворах добавок, до 42 дней при переливании небольшого объема.

Рекомбинантный эритропоэтин для лечения анемии недоношенных

Распознавание низких уровней ЭПО в плазме и нормально чувствительных клеток-предшественников эритроцитов у недоношенных детей дает рациональную основу для рассмотрения рекомбинантного эритропоэтина человека (r-HuEPO) в качестве лечения анемии недоношенных.Поскольку недостаточное количество ЭПО в плазме является основной причиной анемии, а не субнормальным ответом предшественников эритроидного мозга на ЭПО, логично предположить, что r-HuEPO будет корректировать дефицит ЭПО и эффективно лечить анемию недоношенных. Независимо от предполагаемой логики, r-HuEPO не получил широкого распространения в практике клинической неонатологии, поскольку его эффективность не является полной. С одной стороны, клоногенные эритроидные предшественники новорожденных хорошо реагируют на r-HuEPO in vitro и r-HuEPO, а железо эффективно стимулирует эритропоэз in vivo , о чем свидетельствует увеличение количества ретикулоцитов и эритроцитов в крови у младенцев-реципиентов (т. на уровне костного мозга).С другой стороны, когда основной целью терапии r-HuEPO является устранение переливаний эритроцитов, r-HuEPO часто не может этого сделать (т. Е. Эффективность на клиническом уровне не всегда была успешной) (20,35)

К концу 1999 г. было опубликовано более 20 контролируемых клинических испытаний, оценивающих эффективность r-HuEPO для устранения переливаний эритроцитов при анемии недоношенных, с противоречивыми результатами. Чтобы выяснить степень и причины несоответствий, был проведен метаанализ контролируемых клинических исследований, опубликованных в период с 1990 по 1999 гг.В результате метаанализа были сделаны два основных вывода. (35) Во-первых, контролируемые испытания r-HuEPO для лечения анемии недоношенных отличались друг от друга во многих отношениях и, следовательно, дали заметно разные результаты, которые не могли быть адекватно объяснены. Следовательно, было сочтено преждевременным давать четкие рекомендации относительно использования r-HuEPO в клинической практике для лечения анемии недоношенных. Во-вторых, когда четыре исследования с желаемыми характеристиками были проанализированы отдельно, было обнаружено, что r-HuEPO эффективен в значительном снижении потребности в переливании эритроцитов.Однако степень влияния r-HuEPO на снижение общего количества переливаний эритроцитов, проводимых младенцам на протяжении их первоначальной госпитализации, на самом деле была относительно скромной и имела сомнительную клиническую значимость. (35)

Потому что метаанализ отчетов до 1999 г. не давали четких рекомендаций по использованию r-HuEPO, неонатологи должны определить, содержат ли отчеты, опубликованные после 2000 г., полезную информацию. Донато и др. (36) рандомизировали 114 новорожденных с массой тела при рождении <1,25 кг для получения r-HuEPO или плацебо в течение первых двух недель жизни с последующим шестинедельным периодом лечения, в течение которого всем младенцам (т.е. обеим группам) давали r-HuEPO, железо и фолиевая кислота.В течение первых трех недель жизни r-HuEPO увеличивал ретикулоциты и показатели гематокрита, но не было различий в переливаниях эритроцитов между группами. Однако в конце всего лечения (восемь недель) подгруппа младенцев с массой тела при рождении <0,8 кг и потерями после флеботомии> 30 мл / кг, получавшая r-HuEPO вскоре после рождения, получала меньшее количество переливаний эритроцитов, чем младенцы, первоначально получавшие плацебо. (3,4 ± 1,1 против 5,4 ± 3,7, р <0,05). Аналогичным образом, Yeo et al (37) обнаружили небольшое преимущество для подгруппы младенцев с очень низкой массой тела при рождении, получавших r-HuEPO.Младенцы с массой тела при рождении от 0,8 до 0,99 кг получали меньше переливаний эритроцитов с r-HuEPO, чем дети контрольной группы, не получавшие r-HuEPO (2,1 ± 1,9 против 3,5 ± 1,6, p <0,04).

Рандомизированное слепое исследование Meyer et al (38) обнаружило преимущество r-HuEPO. Новорожденные с массой тела при рождении <1,7 кг, а также удовлетворяющими критериям, которые предсказывали вероятную потребность в переливании эритроцитов, были рандомизированы для получения r-HuEPO, начинающегося вскоре после рождения, или для имитации лечения, имитирующего инъекции плацебо.Железо давали всем младенцам, но в двух разных дозах (к сожалению) - гораздо меньшая доза давалась контрольным младенцам, не получавшим r-HuEPO, и более высокая доза давалась младенцам, получавшим r-HuEPO - таким образом, создавались две экспериментальные переменные / различия, которые могут повлиять на эритропоэз и необходимость переливания эритроцитов (r-HuEPO и доза железа, а не только r-HuEPO) у леченных и контрольных младенцев. В целом, не было обнаружено общей разницы при переливании эритроцитов, но в подгруппе младенцев с массой тела при рождении <1.0 кг, трансфузии эритроцитов, проведенные поздно (т.е. после 30-дневного возраста), были уменьшены с помощью r-HuEPO по сравнению с контролем (0,5 ± 0,7 против 1,6 ± 1,1, p = 0,01).

В двух отчетах «успех» r-HuEPO определялся как поддержание гематокрита ≥30% без необходимости переливания эритроцитов. Maier et al (39) рандомизировали 219 новорожденных с массой тела при рождении от 0,5 до 0,99 кг для получения либо раннего r-HuEPO (с первой недели жизни в течение девяти недель), либо позднего r-HuEPO (с четвертой недели жизни в течение шести недель). , или без r-HuEPO. Показатели «успеха» были скромными (13% с ранним r-HuEPO, 11% с поздним r-HuEPO и 4% без r-HuEPO).Только младенцы с ранним r-HuEPO значительно превосходили r-HuEPO (p = 0,026). Avent и др. (40) рандомизировали 93 новорожденных с массой тела при рождении от 0,9 до 1,5 кг для получения либо низкой дозы r-HuEPO (250 единиц / кг), либо высокой дозы r-HuEPO (400 единиц / кг), либо отсутствия r-HuEPO. Лечение началось в течение 7 дней жизни и продолжалось до выписки (в среднем 32 дня и максимум 74 дня). «Успех» в поддержании разумного гематокрита без переливания эритроцитов был достигнут у 75% младенцев с низкой дозой r-HuEPO, 71% с высокой дозой r-HuEPO и 40% младенцев без r-HuEPO (p <0.001). Интересно, что общее количество переливаний эритроцитов, сделанных всем младенцам, получавшим r-HuEPO, по сравнению с теми, кто не получал r-HuEPO, существенно не отличалось! В ходе дальнейшего анализа авторы пришли к выводу, что r-HuEPO не значительно снижает количество переливаний эритроцитов у младенцев с массой тела при рождении от 0,9 до 1,5 кг, когда потери от флеботомии были небольшими и когда переливание эритроцитов проводилось в соответствии со строгими рекомендациями по переливанию крови. (40)

Наблюдение Авент и др. (40) утверждали, что преимущества r-HuEPO в снижении количества переливаний эритроцитов могут быть сопоставимы с жесткими / консервативными рекомендациями по переливанию крови.Franz и Pohlandt (41) оценили как количество переливаний эритроцитов согласно рекомендациям по переливанию эритроцитов, так и соблюдение рекомендаций в четырех проспективных рандомизированных испытаниях r-HuEPO для недоношенных новорожденных. Чтобы быть отобранными для анализа, в клинические испытания должны быть включены младенцы, находящиеся на ИВЛ (т. Е. Больные младенцы, которым, вероятно, будут делаться переливания эритроцитов). Авторы обнаружили, что при соблюдении ограничительных рекомендаций по переливанию количество переливаний эритроцитов и объем перелитых эритроцитов были одинаково низкими у младенцев, которым давали или не получали r-HuEPO.(41) Точно так же Амин (42) не обнаружил разницы в количестве переливаний эритроцитов; назначали ли r-HuEPO недоношенным детям с массой тела при рождении ≥1,0 ​​кг, когда переливание эритроцитов проводилось в соответствии со строгими рекомендациями по переливанию крови.

Практические рекомендации

  • Переливание эритроцитов является ключевым методом лечения анемии недоношенных.

  • Эритроциты, хранящиеся до 42 дней с момента донорства, эффективны и безопасны для переливаний небольшого объема (15 ± 5 мл / кг).

  • Необходимо предпринять энергичные попытки ограничить объемы крови, взятой для лабораторных исследований.

  • Рекомбинантный человеческий эритропоэтин, хотя явно стимулирует эритропоэз в костном мозге младенцев, в настоящее время имеет очень ограниченное применение для лечения анемии недоношенных.

Программа исследований

  • Определите оптимальные (т.е. эффективность и токсичность) предтрансфузионные уровни гематокрита / гемоглобина крови, которые «запускают» переливание эритроцитов у недоношенных детей.

  • Изучить биологию / фармакологию рекомбинантного человеческого эритропоэтина в неонатальном / младенческом эритропоэзе, чтобы установить основу для возможной будущей терапии анемии недоношенных.

  • Определите долгосрочные результаты переливаний эритроцитов новорожденным / младенцам на основе ограничительных и либеральных руководящих принципов по переливанию крови и единиц эритроцитов, кратковременно хранимых с момента донорства, по сравнению с долгосрочным хранением (например, хранение <14 дней по сравнению с хранением > 14 дней) для определения оптимальной практики переливания эритроцитов.

Благодарности

При поддержке NHLBI Grant PO-1 HL-46925

Сноски

Заявление о конфликте интересов

Заявление не требуется.

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования.Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Ссылки

1. Мартин Дж. А., Гамильтон Б. Е., Саттон П. Д. и др. Рождения: окончательные данные для национальных отчетов о естественном движении населения за 2008 год. Центры по контролю и профилактике заболеваний. 2009; 57: 7. [Google Scholar] 2. Майер Р.Дж., Зоннтаг Дж., Уолка М.М. и др. Изменение практики переливания эритроцитов младенцам с массой тела при рождении менее 1000 г.J Pediatr. 2000; 136: 220–224. [PubMed] [Google Scholar] 3. Захер Р.А., Штраус Р.Г., Любань Н.Л. и др. Компонентная терапия крови в неонатальный период: национальный обзор практики переливания эритроцитов, 1985. Переливание. 1990. 30: 271–276. [PubMed] [Google Scholar] 5. Lin JC, Strauss RG, Kulhavy JC, et al. Флеботомия в отделении интенсивной терапии новорожденных. Педиатрия. 2000; 106: E19. [PubMed] [Google Scholar] 6. Уиднесс Дж. А., Сьюард В. Дж., Кромер И. Дж. И др. Изменение характера переливания эритроцитов у младенцев с очень низкой массой тела при рождении.J Pediatr. 1996. 129: 680–687. [PubMed] [Google Scholar] 8. Штраус Р., Макет DM, Виднесс Дж. А., Джонсон К., Кресс Г., Шмидт Р. Посттрансфузионное 24-часовое восстановление и последующее выживание аллогенных эритроцитов в кровотоке новорожденных. Переливание. 2004. 44: 871–876. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Стокман Дж. А., III, Грэбер Дж. Э., Кларк Д. А., Макклеллан К., Гарсия Дж. Ф., Кавей Р. Э.. Анемия недоношенных: детерминанты эритропоэтинового ответа. J Pediatr. 1984; 105: 786–792. [PubMed] [Google Scholar] 10.Браун М.С., Гарсия Дж. Ф., Фиббс Р. Х., Даллман ПР. Снижение реакции иммунореактивного эритропоэтина плазмы на «доступный кислород» при анемии недоношенных. J Pediatr. 1984; 105: 793–798. [PubMed] [Google Scholar] 11. Рондо С.М., Кристенсен Р.Д., Росс М.П., ​​Ротштейн Г., Симмонс М.А. Чувствительность к рекомбинантному человеческому эритропоэтину предшественников эритроидов костного мозга от младенцев с «анемией недоношенных». J Pediatr. 1988; 112: 935–940. [PubMed] [Google Scholar] 12. Дама C, Fahnenstich H, Freitag P, Hofmann D, Abdul-Nou T., Bartmann P и др.Экспрессия мРНК эритропоэтина в тканях плода и новорожденного человека. Кровь. 1998. 92: 3218–3225. [PubMed] [Google Scholar] 13. Снайдерс Р.Дж., Аббас А., Мелби О., Ирландия Р.М., Николаидес К.Х. Концентрация эритропоэтина в плазме плода при тяжелой задержке роста. Am J Obstet Gynecol. 1993. 168: 615–619. [PubMed] [Google Scholar] 14. Widness JA, Susa JB, Garcia JF, Singer DB, Sehgal P, Oh W. и др. Повышенный эритропоэз и повышенный эритропоэтин у младенцев, рожденных от матерей с диабетом, и у плодов с гиперинсулинемией-резус.J Clin Invest. 1981; 67: 637–642. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Ольс Р.К., Ли Й., Траутман М.С., Кристенсен Р.Д. Производство эритропоэтина макрофагами у недоношенных детей: значение причины анемии у недоношенных. Pediatr Res. 1994; 35: 169–170. [PubMed] [Google Scholar] 16. Уиднесс Дж. А., Венг-Педерсен П., Петерс С., Перейра Л. М., Шмидт Р. Л., Лоу Л. С.. Фармакокинетика эритропоэтина у недоношенных детей: развитие, нелинейность и эффекты лечения. J Appl Physiol.1996. 80: 140–148. [PubMed] [Google Scholar] 17. Обладен М., Саксенвегер М., Штанке М. Забор крови у младенцев с очень низкой массой тела при рождении, получающих различные уровни интенсивной терапии. Eur J Pediatr. 1988. 147: 399–404. [PubMed] [Google Scholar] 18. Widness JA, Madan A, Grindeanu LA, Zimmerman MB, Wong DK, Stevenson DK. Уменьшение количества переливаний эритроцитов среди недоношенных детей: результаты рандомизированного исследования с встроенным монитором газов и биохимии крови. Педиатрия. 2005; 115: 1299–1306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19.Мадан А., Кумар Р., Адамс М.М., Бениц В.Е., Гейган С.М., Виднесс Дж. Уменьшение количества переливаний эритроцитов с помощью прикроватного анализатора у младенцев с крайне низкой массой тела при рождении. J перинатол. 205 (25): 2–25. [PubMed] [Google Scholar] 20. Штраус Р.Г. Лечение анемии недоношенных: переливание эритроцитов по сравнению с рекомбинантным эритропоэтином. Transfus Med Rev.2001; 15: 213–223. [PubMed] [Google Scholar] 21. Рингер С.А., Ричардсон Д.К., Захер Р.А., Кеслер М., Черчилль WH. Варианты практики переливания крови в неонатальной интенсивной терапии.Педиатрия. 1998. 101: 194–200. [PubMed] [Google Scholar] 22. Беднарек Ф.Дж., Вайсбергер С., Ричардсон Д.К., Франц И.Д., III, Шах Б., Рубин Л.П. и др. Различия в переливании крови среди отделений интенсивной терапии новорожденных. J Pediatr. 1998. 133: 601–607. [PubMed] [Google Scholar] 23. Рамасету Дж., Любань, Нидерланды. Переливание эритроцитов новорожденным. Семинары по неонатологии. 1999; 4: 5–16. [Google Scholar] 24. душ Сантуш АМН, Гинзбург Р., Прочиани Р.С., дос С.Р., Садек Л., Нетто А.А., Руголо Л.М. и др. Различия в практике переливания эритроцитов в бразильских отделениях интенсивной терапии новорожденных.Переливание. 2010. 50: 150–159. [PubMed] [Google Scholar] 25. Белл Э.Ф., Штраус Р.Г., Уиднесс Д.А., Махони Л.Т., Мок DM, Сьюард В.Дж. и др. Рандомизированное испытание либеральных и ограничительных руководств по переливанию эритроцитов недоношенным детям. Педиатрия. 2005; 115: 1685–1691. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Кирпалани Х., Уайт Р.К., Андерсен С. и др. Исследование недоношенных детей, нуждающихся в переливании (PINT): рандомизированное контролируемое исследование ограничительного (низкого) и либерального (высокого) порога переливания для младенцев с крайне низкой массой тела при рождении.J Pediatr. 2006; 149: 301–307. [PubMed] [Google Scholar] 27. Уайт Р.К., Кирпалани Х., Асталос и др. Исходы нервного развития новорожденных с крайне низкой массой тела при рождении, случайным образом распределенные по ограничительным или либеральным порогам гемоглобина для переливания крови. Педиатрия. 2009; 123: 207–213. [PubMed] [Google Scholar] 28. Штраус Р.Г. Переливание компонентов крови младенцам. В: Саймон Т.Л., Снайдер Е.Л., Сольхейм Б.Г., Стоуэлл С.П., Штраус Р.Г., Петридес М., редакторы. Принципы трансфузионной медицины Росси. 4. Бетесда, Мэриленд: AABB & Blackwell Publishing Ltd; 2009 г.С. 470–481. [Google Scholar] 29. Roseff SD, Eder A, Punzalan R, Sloan S, Strauss R, Wong ECC и др. Педиатрическое переливание крови: Справочник врача. 3. Bethesda: AABB Press; 2009. [Google Scholar] 31. New HV, Stanworth SJ, Engelfriet CP и др. Международный форум: Переливание крови новорожденных. Vox Sang. 2009; 96: 62–85. [PubMed] [Google Scholar] 32. Штраус Р.Г. Практика хранения крови на основе данных для переливания неонатальных эритроцитов. Переливание. 2000; 40: 1528–1540. [PubMed] [Google Scholar] 33. Штраус Р.Г., Бурмейстер Л.Ф., Джонсон К. и др.Эритроциты AS-1 для трансфузий новорожденных — рандомизированное испытание для оценки воздействия и безопасности доноров. Переливание. 1996; 36: 873–878. [PubMed] [Google Scholar] 34. Вамвакас EC. Метаанализ клинических исследований предполагаемого вредного воздействия «старых» (по сравнению со «свежими») эритроцитов: находимся ли мы в равновесии? Переливание. 2010. 50: 600–610. [PubMed] [Google Scholar] 35. Вамвакас Э.С., Штраус Р.Г. Метаанализ контролируемых клинических исследований, изучающих эффективность рекомбинантного эритропоэтина человека в сокращении количества переливаний крови при анемии недоношенных.Переливание. 2001; 41: 406–415. [PubMed] [Google Scholar] 36. Донато Х., Вайн Н., Рендо П., Вивас Н., Прудент Л., Ларгиа М. и др. Влияние раннего и позднего введения человеческого рекомбинантного эритропоэтина на потребности в переливании недоношенных детей: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Педиатрия. 2000; 105: 1066–1072. [PubMed] [Google Scholar] 37. Yeo CL, Choo S, Ho LY. Влияние рекомбинантного эритропоэтина человека на потребности в переливании крови у недоношенных детей. Журнал педиатрии и детского здоровья.2001. 37: 352–358. [PubMed] [Google Scholar] 38. Мейер М.П., ​​Шарма Э., Карсонс М. Рекомбинантный эритропоэтин и переливание крови отобранным недоношенным детям. Архивы болезней детского плода и новорожденного. 2003; 88: F41 – F45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Майер Р.Э., Обладен М., Мюллер-Хансен И., Каттнер Э., Мерц Ю., Арлеттаз Р. и др. Раннее лечение эритропоэтином b уменьшает анемию и снижает потребность в переливании крови у младенцев с массой тела при рождении менее 1000 г. Журнал педиатрии.2002; 141: 8–15. [PubMed] [Google Scholar] 40. Авент М., Кори Б.Дж., Галпин Дж., Баллот Д.Е., Купер П.А., Шерман Г. и др. Сравнение высоких и низких доз рекомбинантного человеческого эритропоэтина по сравнению с переливанием крови при лечении анемии недоношенных в развивающейся стране. Журнал тропической педиатрии. 2002. 48: 227–233. [PubMed] [Google Scholar] 41. Franz AR, Pohlandt F. Переливания эритроцитов младенцам с очень и крайне низкой массой тела при рождении в соответствии с ограничительными рекомендациями по переливанию: необходим ли экзогенный эритропоэтин? Архив болезней детства.Фетальное и неонатальное издание. 2001; 84: F96 – F100. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Амин А.А., Альзахрани Д.М. Эффективность эритропоэтина у недоношенных детей. Саудовский медицинский журнал. 2002; 23: 287–290. [PubMed] [Google Scholar]

Анемия недоношенных: патофизиология и лечение

Blood Rev. Рукопись автора; доступно в PMC 2011 1 ноября.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC2981681

NIHMSID: NIHMS228754

Ronald G Strauss

Почетный профессор патологии и педиатрии Медицинского колледжа Айовы Hawkins Drive, C250 GH, Iowa City, IA 52242-1009, телефон: (319) 338-8071, факс: (319) 356-0331

Рональд Г. Штраус, почетный профессор патологии и педиатрии, Медицинский колледж Университета Айовы , 200 Hawkins Drive, C250 GH, Iowa City, IA 52242-1009, телефон: (319) 338-8071, факс: (319) 356-0331;

Окончательная отредактированная версия этой статьи издателем доступна на Blood Rev. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Большинству младенцев с массой тела при рождении <1,0 кг делают несколько переливаний эритроцитов (эритроцитов) в течение первых нескольких недель жизни. Анемия недоношенных возникает из-за преждевременных родов до завершения плацентарного транспорта железа и эритропоэза плода, из-за кровопотери, взятой для лабораторных исследований, из-за низкого уровня эритропоэтина в плазме крови из-за снижения выработки и ускоренного катаболизма, из-за быстрого роста тела и потребности для соразмерного увеличения объема / массы эритроцитов и при нарушениях, вызывающих потерю эритроцитов из-за кровотечения и / или гемолиза.Переливание эритроцитов является основой терапии рекомбинантным эритропоэтином человека, который в значительной степени не используется, поскольку он не может существенно снизить потребность в переливании эритроцитов, несмотря на то, что оказывает существенное эритропоэтическое действие на костный мозг новорожденного.

Введение

Недоношенные дети с массой тела при рождении <1,0 кг (обычно обозначаемые как чрезвычайно низкая масса тела при рождении или ELBW, младенцы) завершили гестацию ≤29 недель, и почти всем потребуется переливание эритроцитов (эритроцитов) в течение первые недели жизни.Каждую неделю в Соединенных Штатах приблизительно 10000 младенцев рождаются преждевременно (т. Е. <37 недель беременности), причем 600 (6%) этих недоношенных младенцев имеют ELBW. (1) Примерно 90% новорожденных ELBW будут получать по крайней мере один Переливание эритроцитов. (2,3) Физиологические и нефизиологические факторы, связанные с недоношенными, ответственны за анемию недоношенных и эту высокую частоту переливаний, при этом кровопотеря после флеботомии для лабораторных исследований, возможно, является самой большой причиной. (4) Из-за усилий, направленных на то, чтобы свести к минимуму количество крови, забираемой у новорожденных для лабораторных исследований (5), и для более консервативного переливания (т.е. для принятия более низких значений гематокрита перед трансфузией) количество переливаний эритроцитов недоношенным детям с годами снизилось.(2,6) В больницах и клиниках Университета Айовы среднее значение переливаний эритроцитов, сделанных каждому перелитому новорожденному с ELBW, в течение 2000-2005 гг. Составляло 5,4 на ребенка, по сравнению с 1,1 на ребенка для недоношенных детей с более высокой массой тела при рождении из 1001. до 1500 г.

Патофизиология анемии недоношенных

У всех новорожденных наблюдается снижение циркуляции эритроцитов в течение первых недель жизни. Это снижение связано как с множеством физиологических факторов, так и, у больных недоношенных детей, с несколькими дополнительными факторами, главным из которых являются кровопотери при флеботомии для лабораторных исследований.У здоровых доношенных детей уровень гемоглобина надире редко опускается ниже 10 г / дл в возрасте от 10 до 12 недель. Поскольку это послеродовое падение уровня гемоглобина у доношенных детей хорошо переносится и не требует лечения, его обычно называют «физиологической анемией младенчества». Напротив, это снижение является более быстрым (т.е. надир в возрасте 4–6 недель), и концентрация гемоглобина в крови падает до более низких уровней у недоношенных младенцев — примерно до 8 г / дл у младенцев с массой тела при рождении 1.От 0 до 1,5 кг и примерно до 7 г / дл у младенцев с массой тела при рождении <1 кг. Следовательно, поскольку выраженное снижение концентрации гемоглобина, которое происходит у многих детей с ЭНМТ, связано с патологическими клиническими признаками и необходимостью переливания аллогенных эритроцитов, «анемия недоношенных» не считается физиологическим и доброкачественным явлением. (7)

Физиологические факторы играют роль в патогенезе анемии недоношенных. Поскольку младенцы с ELBW рождаются до 3 -го триместра беременности, они лишены большей части железа, транспортируемого от матери, и большей части внутриутробного эритропоэза плода.Внеутробный рост тела происходит чрезвычайно быстро в течение первых месяцев жизни, и производство эритроцитов костным мозгом новорожденного должно возрасти соразмерно. Широко признано, что продолжительность жизни циркулирующих эритроцитов новорожденных в кровотоке короче, чем у взрослых эритроцитов из-за нескольких различий в метаболических и мембранных характеристиках неонатальных эритроцитов по сравнению с эритроцитами взрослых. Однако это трудно измерить точно, потому что исследования перелитых аутологичных (неонатальных или плацентарных) эритроцитов, меченных биотином или радиоактивным хромом, могут недооценивать выживаемость эритроцитов в кровотоке младенца по техническим причинам.(8) У здоровых взрослых — когда размер тела стабилен, так что объемы крови и эритроцитов постоянны (т. Е. Не увеличиваются с ростом), когда не проводится переливание эритроцитов и когда большие объемы крови (эритроциты) не берутся для лабораторные исследования — постепенное исчезновение перелитых меченых эритроцитов, вызванное разбавлением эритроцитами, продуцируемыми костным мозгом, точно отражает выживаемость эритроцитов в кровотоке. Напротив, один или несколько из этих смешанных факторов (например, рост и увеличение объема крови, переливание эритроцитов, потеря эритроцитов при флеботомии) существует у младенцев, особенно недоношенных, для внесения ошибок в вычисления, выполняемые при определении выживаемости эритроцитов.

Основной причиной того, что надир гемоглобина у недоношенных новорожденных ниже, чем у доношенных, является пониженный уровень эритропоэтина (ЭПО) в плазме в первой группе в ответ на анемию. (9) Хотя анемия провоцирует выработку ЭПО у недоношенных детей, уровни в плазме достигаются в Младенцы с анемией при любом заданном значении гематокрита ниже, чем наблюдаемые у пожилых людей с такой же анемией. (10) Эритроидные клетки-предшественники новорожденных весьма чувствительны к ЭПО in vitro — открытие, предполагающее, что недостаточное производство ЭПО является, по крайней мере, одним основная причина неонатальной анемии, , а не отсутствие реакции костного мозга.(11)

Все механизмы, ответственные за низкие уровни ЭПО в плазме, наблюдаемые у недоношенных новорожденных, определены лишь частично и, вероятно, множественны. Один из механизмов заключается в том, что первичный сайт продукции ЭПО у недоношенных детей находится в печени, а не в почках. (12) Эта зависимость от печеночного ЭПО важна, потому что печень менее чувствительна к анемии и гипоксии тканей — следовательно, существует относительно вялый ответ ЭПО (т. е. выработка) на снижение уровня гематокрита (HCT) младенца.Время переключения с печени на почки в качестве основного места выработки ЭПО устанавливается при зачатии и не ускоряется для компенсации преждевременных родов. С телеологической точки зрения снижение продукции ЭПО печенью в условиях относительной тканевой гипоксии in utero может дать плоду преимущество. Если бы это было не так, нормальные уровни гипоксии плода в утробе матери могли бы вызвать высокие уровни выработки ЭПО и привести к сильному эритроцитозу и, как следствие, гипервязкости.Однако после рождения сниженная чувствительность ЭПО к тканевой гипоксии неблагоприятна для младенца и приводит к анемии, поскольку нарушает компенсацию низких уровней HCT, вызванных быстрым ростом, потерей эритроцитов из-за флеботомии, клинического кровотечения, гемолиза и т. Д.

Уменьшение ЭПО Продукция не может полностью объяснить низкие уровни ЭПО в плазме у младенцев с анемией, потому что чрезвычайно высокие уровни ЭПО в плазме были зарегистрированы у некоторых плодов и младенцев. (13,14) Более того, макрофаги из пуповинной крови человека производят нормальные количества РНК-мессенджера ЭПО и белка.(15) Таким образом, дополнительные механизмы, помимо низкой продукции, должны способствовать снижению уровней ЭПО в плазме. Например, на уровни ЭПО в плазме влияет быстрый метаболизм (клиренс), а также его продукция. Данные по младенцам (16) продемонстрировали низкие уровни ЭПО в плазме из-за повышенного клиренса из плазмы, увеличения объема распределения, более быстрого фракционного выведения и более короткого среднего времени пребывания в плазме по сравнению со значениями у взрослых. Таким образом, ускоренный катаболизм усугубляет проблему снижения продукции EPO, так что низкие уровни EPO в плазме представляют собой комбинированный эффект снижения синтеза плюс увеличение метаболизма.

Кровопотери при флеботомии играют ключевую роль при анемии недоношенных и при необходимости переливания эритроцитов, особенно в течение первых нескольких недель жизни. Современная практика неонатологии требует тщательного наблюдения за тяжелобольными новорожденными с помощью серийных лабораторных исследований, таких как анализ газов крови, электролитов, анализов крови и посевов. Маленькие недоношенные младенцы являются наиболее тяжелыми больными, требуют наиболее частого взятия проб крови и страдают от наибольшей пропорциональной потери эритроцитов, поскольку их циркулирующие объемы эритроцитов наименьшие.Ранее сообщалось, что средний объем крови, забираемой для отбора проб, составлял от 0,8 до 3,1 мл / кг в день в течение первых нескольких недель жизни недоношенных новорожденных, нуждающихся в интенсивной терапии. (17) Многообещающие «встроенные» устройства. которые забирают кровь, измеряют несколько аналитов и затем повторно вводят большую часть взятой крови. (18,19) Они уменьшили потребность в переливании эритроцитов. Однако до тех пор, пока эти устройства не будут более широко доказаны как выполнимые, рентабельные, клинически эффективные и безопасные, восполнение кровопотери из-за флеботомии будет оставаться ключевым фактором, ответственным за переливание эритроцитов тяжелобольным новорожденным, в частности, переливание крови во время переливания. первые четыре недели жизни.Между тем, крайне важно ограничить тестирование только теми тестами, которые абсолютно необходимы для оптимального ухода и во избежание перерасхода (т. Е. Взятия большего количества детской крови, чем фактически необходимо). (5)

Переливания эритроцитов для лечения анемии недоношенных

Руководство для Переливание эритроцитов недоношенным новорожденным противоречиво, и практика сильно различается (20–24). Отсутствие универсального подхода связано с ограниченными знаниями клеточной и молекулярной биологии эритропоэза в перинатальном периоде, неполным пониманием физиологических / адаптивных реакций младенца. анемии, а также противоречивые / противоречивые практические рекомендации по переливанию крови, основанные на результатах рандомизированных клинических исследований и мнениях экспертов.Как правило, переливание эритроцитов проводится для поддержания уровня гемоглобина в крови или HCT, который считается оптимальным для клинического состояния каждого новорожденного. Рекомендации по переливанию эритроцитов, признанные большинством неонатологов разумными для лечения анемии недоношенных, перечислены в. Эти руководящие принципы являются очень общими, и важно, чтобы такие термины, как «тяжелый» и «симптоматический» были определены в соответствии с местной практикой / политикой переливания. Важно отметить, что руководящие принципы не являются обязательными для переливания эритроцитов, которым необходимо следовать; они просто предлагают ситуации, когда переливание эритроцитов будет сочтено разумным / приемлемым.

Таблица I

Переливание аллогенных эритроцитов при анемии недоношенных

Переливание для поддержания HCT крови в каждой клинической ситуации:

  • > 40% (от 35 до 45% * ) для тяжелого сердечно-легочного заболевания

  • > 30% для умеренного сердечно-легочного заболевания

  • > 30% для серьезного хирургического вмешательства

  • > 25% (от 20 до 25% * ) для симптоматической анемии

  • > 20% для бессимптомной анемии

Важное противоречие, которое до сих пор не разрешено, заключается в целесообразности (или ее отсутствии) назначения переливания эритроцитов новорожденным с использованием ограничительные (RES) рекомендации (т. е. разрешающие относительно низкие значения предтрансфузионного HCT перед переливанием эритроцитов) по сравнению с либеральными (LIB) рекомендациями (т. е. относительно высокие предтрансфузионные значения HCT).Были опубликованы два рандомизированных контролируемых исследования, и, хотя многие из их результатов совпадают, они расходятся в одном чрезвычайно важном отношении, а именно в том, подвергаются ли недоношенные дети повышенному риску травмы головного мозга при переливании эритроцитов в соответствии с рекомендациями RES (25,26). В обоих исследованиях недоношенные дети были рандомизированы для получения всех переливаний эритроцитов небольшого объема в соответствии с рекомендациями RES или LIB — с рекомендациями, основанными на комбинации предтрансфузионного уровня HCT или гемоглобина, возраста новорожденного и клинического состояния (т. для вентиляции, кислорода и т. д.) во время каждого переливания.

Оба исследования показали, что новорожденные в группе RES получали меньше переливаний эритроцитов без увеличения смертности или заболеваемости, что оценивалось по нескольким клиническим исходам. Однако было одно критическое несоответствие. Bell et al (25) обнаружили увеличение частоты апноэ, тяжелых внутрижелудочковых кровотечений и лейкомаляции головного мозга у младенцев, которым переливали кровь в соответствии с рекомендациями RES, тогда как Kirpalani et al (26) не обнаружили различий в серьезных исходах между младенцами в группах RES и LIB. Однако частота серьезных исходов была довольно высокой в ​​обеих группах исследования Кирпалани — возможно, из-за крайней недоношенности младенцев.(26) Хотя есть соблазн предположить, что более высокие уровни HCT в крови каким-то образом защищали младенцев из группы LIB Белла и др., Следует отметить, что плохой неврологический исход, о котором сообщают Белл и др., Был post hoc . композитная конечная точка. (25) Хотя комбинация тяжелого апноэ, внутрижелудочкового кровотечения и лейкомаляции головного мозга статистически значимо чаще встречалась у младенцев с РИЭ, исследование не предназначалось для изучения этой конечной точки a priori . Таким образом, в настоящее время это открытие не может быть признано доказанным, и причинно-следственная связь между практикой переливания эритроцитов и неврологическим повреждением не установлена.

Важно отметить, что последующее исследование младенцев, включенных в исследование Kirpalani et al (26), было завершено, когда младенцы достигли возраста 18–24 месяцев. (27) Статистически значимых различий не обнаружено. между группами RES и LIB при оценке по первичному результату установлено a priori , как совокупность либо смерти, либо выживания с одним или несколькими результатами когнитивной задержки (MDI по Бейли II <70), церебрального паралича, слепоты или глухоты. Однако в апостериорном анализе с использованием более высокого балла по шкале Бейли II MDI <85, пациенты в группе RES показали значительно худшие результаты, что свидетельствует о некотором согласии с выводом Bell et al (25) о том, что переливание эритроцитов в соответствии с рекомендациями RES может подвергать недоношенных детей риску неврологических травм.Очевидно, что необходимы дополнительные исследования для определения оптимальной практики переливания крови, но до тех пор, пока не будет доступна дополнительная информация, кажется разумным переливать недоношенных новорожденных, используя общепринятые, не очень строгие руководства (т. Е. Не подвергать младенцев возможному риску недостаточного переливания).

Подавляющее большинство переливаний эритроцитов младенцам с ELBW являются «небольшими объемами» и состоят из 10–20 мл на кг (вес ребенка в день переливания) аллогенных эритроцитов, хранящихся в растворе консерванта при гематокрите (HCT) ~ 60% (42-дневное хранение разрешено в современных «аддитивных» растворах AS-1, AS-3, AS-5) или ~ 70% (35-дневное хранение разрешено в более старых решениях CPDA).Помимо личной предвзятости, нет продемонстрированных преимуществ переливания эритроцитов CPDA или недостатков для эритроцитов AS-1, AS-3 или AS-5 при переливании небольших объемов крови. (28–31) Более того, количество переливаемых «добавок» с небольшими объемами эритроцитов AS-1, AS-3 или AS-5 чрезвычайно малы по сравнению с расчетными токсическими дозами () и, что важно, многочисленные клинические испытания документально подтвердили как эффективность, так и безопасность эритроцитов, хранящихся в дополнительных растворах, при переливании младенцам. (28,30) Соответственно, оставшаяся часть этого обсуждения будет посвящена эритроцитам, хранящимся в растворах добавок.

Таблица 2

Количество переливаемых добавок (мг / кг массы тела младенца) при переливании эритроцитов 15 / мл / кг *

Добавка AS-1 AS-3 AS- 5 Токсичная доза
Маннитол 45 Нет 32 360 мг / кг / день
Аденин 1,6 1,8 1,8 15 мг / кг / доза
Фосфат След 17 След > 60 мг / кг / день
Цитрат След 38 След 180 мг / кг / час
Декстроза 132 66 54 240 мг / кг / час
NaCl 54 25 53 137 мг / кг / день

Большинство RBC Переливания младенцам назначаются для лечения анемии недоношенных и состоят из 15 ± 5 мл / кг эритроцитов, вводимых в течение 2–4 часов.Из-за небольшого количества внеклеточной жидкости (дополнительная среда для хранения эритроцитов), которая вводится очень медленно при переливании небольшого объема, тип раствора антикоагулянта и консерванта, в котором суспендированы эритроциты, не представляет очевидного риска для большинства недоношенных детей. Соответственно, историческая практика переливания только свежих эритроцитов (<7 дней хранения) была заменена в большинстве центров практикой переливания аликвот эритроцитов из специального отделения эритроцитов, хранящихся до 42 дней, как средство снижения высокого уровни воздействия доноров среди младенцев, перенесших многочисленные переливания крови.(30) Неонатологи, которые настаивают на переливании свежих эритроцитов, обычно выдвигают следующие четыре возражения против назначения хранимых эритроцитов: (а) прогрессирующее увеличение концентрации калия в плазме (т. Е. В запасе эритроцитов / надосадочной жидкости) во время хранения; (б) снижение уровня RBC 2,3-DPG; (c) возможные риски отдельных добавок, таких как маннит и аденин, и относительно больших количеств глюкозы (декстрозы) и фосфата, присутствующих в растворах добавок; и (d) изменения формы и деформируемости эритроцитов, которые развиваются во время хранения и, следовательно, могут привести к плохому потоку через микрососуды.Хотя эти опасения справедливы для переливаний большого объема (≥25 мл / кг), особенно при быстрой инфузии, они не относятся к переливанию малых объемов по следующим четырем причинам.

Во-первых, после 42 дней хранения в дополнительных растворах (AS-1, AS-3, AS-5) при HCT примерно 60% внеклеточные («плазменные») концентрации калия в единицах эритроцитов составляют примерно 50 мэкв / л ( 0,05 мэкв / мл), уровень, который на первый взгляд кажется тревожно высоким. Однако простые расчеты показывают, что реальная доза ионного калия, переливаемого во внеклеточную «плазменную» жидкость, мала.Младенец с массой тела 1 кг, получавший переливание 15 мл / кг эритроцитов, хранившихся 42 дня в расширенной среде хранения при HCT 60%, получает только 0,3 мЭкв K + — доза довольно мала по сравнению с обычной суточной потребностью в K + для От 2 до 3 мэкв / кг — и тот, который, как было показано в нескольких клинических исследованиях, не вызывает клинически значимой гиперкалиемии после переливания эритроцитов. (28,30,32)

Во-вторых, к 21 дню хранения 2,3-DPG становится полностью истощены от эритроцитов, что отражено значением P 50 — [определяется просто как давление кислорода, необходимое для поддержания гемоглобина, насыщенного кислородом на 50%; чем ниже значение P 50 , тем плотнее кислород удерживается гемоглобином, при этом меньшее количество кислорода выделяется в ткани] — это значение уменьшается примерно с 27 мм рт. ст. в свежей крови до 18 мм рт. ст. в сохраненных эритроцитах на момент устаревания .Из-за эффектов высокого уровня гемоглобина плода в неонатальных эритроцитах значение 18 мм рт. . Таким образом, как старые сохраненные эритроциты, так и эндогенные эритроциты новорожденных имеют одинаково пониженную способность разгружать кислород по сравнению со свежими эритроцитами взрослых. Однако эритроциты пожилого человека в единицах банка крови обеспечивают преимущество перед собственными эритроцитами младенца, поскольку значения 2,3-DPG и P 50 переливаемых эритроцитов взрослых (но не эндогенных эритроцитов младенцев) быстро увеличиваются после переливания.Когда образцы крови младенцев изучались серийно в условиях переливания эритроцитов небольшого объема (15 мл / кг), уровни 2,3-DPG в эритроцитах у младенцев поддерживались при сохранении эритроцитов. (33)

В-третьих, количество присутствующих добавок в эритроцитах, хранящихся в расширенных носителях, вряд ли будет опасен для новорожденных при переливании небольшого объема (15 мл / кг). Независимо от типа раствора для хранения добавок, количество добавок довольно мало в клинических условиях, в которых новорожденный получит переливание небольшого объема эритроцитов, введенных в течение 2–4 часов ().Более того, эффективность и безопасность были доказаны в клинических исследованиях, в которых младенцы получали одно или несколько переливаний эритроцитов. (28,30,32,33)

В-четвертых, во время хранения во всех традиционных растворах консервантов количество эритроцитов постепенно уменьшается в 2,3 раза. -DPG и аденозинтрифосфат, и они претерпевают изменения мембраны и цитоскелета, которые приводят к образованию эхиноцитов и микрососудов и снижению деформируемости. Последние изменения могут привести к снижению перфузии микрососудов и, как следствие, к дисфункции тканей / органов.В течение последних нескольких лет бушевали споры о том, страдают ли тяжелобольные взрослые пациенты от приема «старых» эритроцитов (обычно определяемых как хранящиеся ≥15 дней) и есть ли смертность, полиорганная недостаточность, инфекции, необходимость в искусственной вентиляции легких. , продолжительность пребывания в отделениях интенсивной терапии и в больнице и т. д. может быть уменьшена путем переливания только свежих эритроцитов. Этот аргумент не решен, поскольку недавний метаанализ фактически обнаружил худшие результаты у некоторых пациентов, которым было проведено переливаний свежих эритроцитов.(34)

Ситуация аналогична ситуации с переливанием неонатальных эритроцитов (т.е. новорожденные часто находятся в критическом состоянии, и возникают вопросы о заболеваемости из-за переливания сохраненных эритроцитов). Тем не менее, хорошо спланированные испытания изучали эффективность и безопасность, и в пределах количества изученных младенцев было документально подтверждено, что свежие и хранящиеся эритроциты эквивалентны (28,30,32,33). Более того, внутрисосудистое восстановление за 24 часа после переливания и долгосрочная выживаемость хранящихся аллогенных донорских эритроцитов является нормальной при измерении у младенцев с использованием биотинилированных эритроцитов.(8) Поскольку риски многократного донорского воздействия могут быть почти устранены путем переливания младенцам эритроцитов, взятых из специальных, хранящихся единиц, а тот факт, что предполагаемый повышенный риск переливания хранимых эритроцитов по сравнению со свежими не был убедительно продемонстрирован, в настоящее время представляется разумным продолжить переливание эритроцитов, хранящихся в растворах добавок, до 42 дней при переливании небольшого объема.

Рекомбинантный эритропоэтин для лечения анемии недоношенных

Распознавание низких уровней ЭПО в плазме и нормально чувствительных клеток-предшественников эритроцитов у недоношенных детей дает рациональную основу для рассмотрения рекомбинантного эритропоэтина человека (r-HuEPO) в качестве лечения анемии недоношенных.Поскольку недостаточное количество ЭПО в плазме является основной причиной анемии, а не субнормальным ответом предшественников эритроидного мозга на ЭПО, логично предположить, что r-HuEPO будет корректировать дефицит ЭПО и эффективно лечить анемию недоношенных. Независимо от предполагаемой логики, r-HuEPO не получил широкого распространения в практике клинической неонатологии, поскольку его эффективность не является полной. С одной стороны, клоногенные эритроидные предшественники новорожденных хорошо реагируют на r-HuEPO in vitro и r-HuEPO, а железо эффективно стимулирует эритропоэз in vivo , о чем свидетельствует увеличение количества ретикулоцитов и эритроцитов в крови у младенцев-реципиентов (т. на уровне костного мозга).С другой стороны, когда основной целью терапии r-HuEPO является устранение переливаний эритроцитов, r-HuEPO часто не может этого сделать (т. Е. Эффективность на клиническом уровне не всегда была успешной) (20,35)

К концу 1999 г. было опубликовано более 20 контролируемых клинических испытаний, оценивающих эффективность r-HuEPO для устранения переливаний эритроцитов при анемии недоношенных, с противоречивыми результатами. Чтобы выяснить степень и причины несоответствий, был проведен метаанализ контролируемых клинических исследований, опубликованных в период с 1990 по 1999 гг.В результате метаанализа были сделаны два основных вывода. (35) Во-первых, контролируемые испытания r-HuEPO для лечения анемии недоношенных отличались друг от друга во многих отношениях и, следовательно, дали заметно разные результаты, которые не могли быть адекватно объяснены. Следовательно, было сочтено преждевременным давать четкие рекомендации относительно использования r-HuEPO в клинической практике для лечения анемии недоношенных. Во-вторых, когда четыре исследования с желаемыми характеристиками были проанализированы отдельно, было обнаружено, что r-HuEPO эффективен в значительном снижении потребности в переливании эритроцитов.Однако степень влияния r-HuEPO на снижение общего количества переливаний эритроцитов, проводимых младенцам на протяжении их первоначальной госпитализации, на самом деле была относительно скромной и имела сомнительную клиническую значимость. (35)

Потому что метаанализ отчетов до 1999 г. не давали четких рекомендаций по использованию r-HuEPO, неонатологи должны определить, содержат ли отчеты, опубликованные после 2000 г., полезную информацию. Донато и др. (36) рандомизировали 114 новорожденных с массой тела при рождении <1,25 кг для получения r-HuEPO или плацебо в течение первых двух недель жизни с последующим шестинедельным периодом лечения, в течение которого всем младенцам (т.е. обеим группам) давали r-HuEPO, железо и фолиевая кислота.В течение первых трех недель жизни r-HuEPO увеличивал ретикулоциты и показатели гематокрита, но не было различий в переливаниях эритроцитов между группами. Однако в конце всего лечения (восемь недель) подгруппа младенцев с массой тела при рождении <0,8 кг и потерями после флеботомии> 30 мл / кг, получавшая r-HuEPO вскоре после рождения, получала меньшее количество переливаний эритроцитов, чем младенцы, первоначально получавшие плацебо. (3,4 ± 1,1 против 5,4 ± 3,7, р <0,05). Аналогичным образом, Yeo et al (37) обнаружили небольшое преимущество для подгруппы младенцев с очень низкой массой тела при рождении, получавших r-HuEPO.Младенцы с массой тела при рождении от 0,8 до 0,99 кг получали меньше переливаний эритроцитов с r-HuEPO, чем дети контрольной группы, не получавшие r-HuEPO (2,1 ± 1,9 против 3,5 ± 1,6, p <0,04).

Рандомизированное слепое исследование Meyer et al (38) обнаружило преимущество r-HuEPO. Новорожденные с массой тела при рождении <1,7 кг, а также удовлетворяющими критериям, которые предсказывали вероятную потребность в переливании эритроцитов, были рандомизированы для получения r-HuEPO, начинающегося вскоре после рождения, или для имитации лечения, имитирующего инъекции плацебо.Железо давали всем младенцам, но в двух разных дозах (к сожалению) - гораздо меньшая доза давалась контрольным младенцам, не получавшим r-HuEPO, и более высокая доза давалась младенцам, получавшим r-HuEPO - таким образом, создавались две экспериментальные переменные / различия, которые могут повлиять на эритропоэз и необходимость переливания эритроцитов (r-HuEPO и доза железа, а не только r-HuEPO) у леченных и контрольных младенцев. В целом, не было обнаружено общей разницы при переливании эритроцитов, но в подгруппе младенцев с массой тела при рождении <1.0 кг, трансфузии эритроцитов, проведенные поздно (т.е. после 30-дневного возраста), были уменьшены с помощью r-HuEPO по сравнению с контролем (0,5 ± 0,7 против 1,6 ± 1,1, p = 0,01).

В двух отчетах «успех» r-HuEPO определялся как поддержание гематокрита ≥30% без необходимости переливания эритроцитов. Maier et al (39) рандомизировали 219 новорожденных с массой тела при рождении от 0,5 до 0,99 кг для получения либо раннего r-HuEPO (с первой недели жизни в течение девяти недель), либо позднего r-HuEPO (с четвертой недели жизни в течение шести недель). , или без r-HuEPO. Показатели «успеха» были скромными (13% с ранним r-HuEPO, 11% с поздним r-HuEPO и 4% без r-HuEPO).Только младенцы с ранним r-HuEPO значительно превосходили r-HuEPO (p = 0,026). Avent и др. (40) рандомизировали 93 новорожденных с массой тела при рождении от 0,9 до 1,5 кг для получения либо низкой дозы r-HuEPO (250 единиц / кг), либо высокой дозы r-HuEPO (400 единиц / кг), либо отсутствия r-HuEPO. Лечение началось в течение 7 дней жизни и продолжалось до выписки (в среднем 32 дня и максимум 74 дня). «Успех» в поддержании разумного гематокрита без переливания эритроцитов был достигнут у 75% младенцев с низкой дозой r-HuEPO, 71% с высокой дозой r-HuEPO и 40% младенцев без r-HuEPO (p <0.001). Интересно, что общее количество переливаний эритроцитов, сделанных всем младенцам, получавшим r-HuEPO, по сравнению с теми, кто не получал r-HuEPO, существенно не отличалось! В ходе дальнейшего анализа авторы пришли к выводу, что r-HuEPO не значительно снижает количество переливаний эритроцитов у младенцев с массой тела при рождении от 0,9 до 1,5 кг, когда потери от флеботомии были небольшими и когда переливание эритроцитов проводилось в соответствии со строгими рекомендациями по переливанию крови. (40)

Наблюдение Авент и др. (40) утверждали, что преимущества r-HuEPO в снижении количества переливаний эритроцитов могут быть сопоставимы с жесткими / консервативными рекомендациями по переливанию крови.Franz и Pohlandt (41) оценили как количество переливаний эритроцитов согласно рекомендациям по переливанию эритроцитов, так и соблюдение рекомендаций в четырех проспективных рандомизированных испытаниях r-HuEPO для недоношенных новорожденных. Чтобы быть отобранными для анализа, в клинические испытания должны быть включены младенцы, находящиеся на ИВЛ (т. Е. Больные младенцы, которым, вероятно, будут делаться переливания эритроцитов). Авторы обнаружили, что при соблюдении ограничительных рекомендаций по переливанию количество переливаний эритроцитов и объем перелитых эритроцитов были одинаково низкими у младенцев, которым давали или не получали r-HuEPO.(41) Точно так же Амин (42) не обнаружил разницы в количестве переливаний эритроцитов; назначали ли r-HuEPO недоношенным детям с массой тела при рождении ≥1,0 ​​кг, когда переливание эритроцитов проводилось в соответствии со строгими рекомендациями по переливанию крови.

Практические рекомендации

  • Переливание эритроцитов является ключевым методом лечения анемии недоношенных.

  • Эритроциты, хранящиеся до 42 дней с момента донорства, эффективны и безопасны для переливаний небольшого объема (15 ± 5 мл / кг).

  • Необходимо предпринять энергичные попытки ограничить объемы крови, взятой для лабораторных исследований.

  • Рекомбинантный человеческий эритропоэтин, хотя явно стимулирует эритропоэз в костном мозге младенцев, в настоящее время имеет очень ограниченное применение для лечения анемии недоношенных.

Программа исследований

  • Определите оптимальные (т.е. эффективность и токсичность) предтрансфузионные уровни гематокрита / гемоглобина крови, которые «запускают» переливание эритроцитов у недоношенных детей.

  • Изучить биологию / фармакологию рекомбинантного человеческого эритропоэтина в неонатальном / младенческом эритропоэзе, чтобы установить основу для возможной будущей терапии анемии недоношенных.

  • Определите долгосрочные результаты переливаний эритроцитов новорожденным / младенцам на основе ограничительных и либеральных руководящих принципов по переливанию крови и единиц эритроцитов, кратковременно хранимых с момента донорства, по сравнению с долгосрочным хранением (например, хранение <14 дней по сравнению с хранением > 14 дней) для определения оптимальной практики переливания эритроцитов.

Благодарности

При поддержке NHLBI Grant PO-1 HL-46925

Сноски

Заявление о конфликте интересов

Заявление не требуется.

Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копированию, верстке и рассмотрению полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования.Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.

Ссылки

1. Мартин Дж. А., Гамильтон Б. Е., Саттон П. Д. и др. Рождения: окончательные данные для национальных отчетов о естественном движении населения за 2008 год. Центры по контролю и профилактике заболеваний. 2009; 57: 7. [Google Scholar] 2. Майер Р.Дж., Зоннтаг Дж., Уолка М.М. и др. Изменение практики переливания эритроцитов младенцам с массой тела при рождении менее 1000 г.J Pediatr. 2000; 136: 220–224. [PubMed] [Google Scholar] 3. Захер Р.А., Штраус Р.Г., Любань Н.Л. и др. Компонентная терапия крови в неонатальный период: национальный обзор практики переливания эритроцитов, 1985. Переливание. 1990. 30: 271–276. [PubMed] [Google Scholar] 5. Lin JC, Strauss RG, Kulhavy JC, et al. Флеботомия в отделении интенсивной терапии новорожденных. Педиатрия. 2000; 106: E19. [PubMed] [Google Scholar] 6. Уиднесс Дж. А., Сьюард В. Дж., Кромер И. Дж. И др. Изменение характера переливания эритроцитов у младенцев с очень низкой массой тела при рождении.J Pediatr. 1996. 129: 680–687. [PubMed] [Google Scholar] 8. Штраус Р., Макет DM, Виднесс Дж. А., Джонсон К., Кресс Г., Шмидт Р. Посттрансфузионное 24-часовое восстановление и последующее выживание аллогенных эритроцитов в кровотоке новорожденных. Переливание. 2004. 44: 871–876. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Стокман Дж. А., III, Грэбер Дж. Э., Кларк Д. А., Макклеллан К., Гарсия Дж. Ф., Кавей Р. Э.. Анемия недоношенных: детерминанты эритропоэтинового ответа. J Pediatr. 1984; 105: 786–792. [PubMed] [Google Scholar] 10.Браун М.С., Гарсия Дж. Ф., Фиббс Р. Х., Даллман ПР. Снижение реакции иммунореактивного эритропоэтина плазмы на «доступный кислород» при анемии недоношенных. J Pediatr. 1984; 105: 793–798. [PubMed] [Google Scholar] 11. Рондо С.М., Кристенсен Р.Д., Росс М.П., ​​Ротштейн Г., Симмонс М.А. Чувствительность к рекомбинантному человеческому эритропоэтину предшественников эритроидов костного мозга от младенцев с «анемией недоношенных». J Pediatr. 1988; 112: 935–940. [PubMed] [Google Scholar] 12. Дама C, Fahnenstich H, Freitag P, Hofmann D, Abdul-Nou T., Bartmann P и др.Экспрессия мРНК эритропоэтина в тканях плода и новорожденного человека. Кровь. 1998. 92: 3218–3225. [PubMed] [Google Scholar] 13. Снайдерс Р.Дж., Аббас А., Мелби О., Ирландия Р.М., Николаидес К.Х. Концентрация эритропоэтина в плазме плода при тяжелой задержке роста. Am J Obstet Gynecol. 1993. 168: 615–619. [PubMed] [Google Scholar] 14. Widness JA, Susa JB, Garcia JF, Singer DB, Sehgal P, Oh W. и др. Повышенный эритропоэз и повышенный эритропоэтин у младенцев, рожденных от матерей с диабетом, и у плодов с гиперинсулинемией-резус.J Clin Invest. 1981; 67: 637–642. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Ольс Р.К., Ли Й., Траутман М.С., Кристенсен Р.Д. Производство эритропоэтина макрофагами у недоношенных детей: значение причины анемии у недоношенных. Pediatr Res. 1994; 35: 169–170. [PubMed] [Google Scholar] 16. Уиднесс Дж. А., Венг-Педерсен П., Петерс С., Перейра Л. М., Шмидт Р. Л., Лоу Л. С.. Фармакокинетика эритропоэтина у недоношенных детей: развитие, нелинейность и эффекты лечения. J Appl Physiol.1996. 80: 140–148. [PubMed] [Google Scholar] 17. Обладен М., Саксенвегер М., Штанке М. Забор крови у младенцев с очень низкой массой тела при рождении, получающих различные уровни интенсивной терапии. Eur J Pediatr. 1988. 147: 399–404. [PubMed] [Google Scholar] 18. Widness JA, Madan A, Grindeanu LA, Zimmerman MB, Wong DK, Stevenson DK. Уменьшение количества переливаний эритроцитов среди недоношенных детей: результаты рандомизированного исследования с встроенным монитором газов и биохимии крови. Педиатрия. 2005; 115: 1299–1306. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 19.Мадан А., Кумар Р., Адамс М.М., Бениц В.Е., Гейган С.М., Виднесс Дж. Уменьшение количества переливаний эритроцитов с помощью прикроватного анализатора у младенцев с крайне низкой массой тела при рождении. J перинатол. 205 (25): 2–25. [PubMed] [Google Scholar] 20. Штраус Р.Г. Лечение анемии недоношенных: переливание эритроцитов по сравнению с рекомбинантным эритропоэтином. Transfus Med Rev.2001; 15: 213–223. [PubMed] [Google Scholar] 21. Рингер С.А., Ричардсон Д.К., Захер Р.А., Кеслер М., Черчилль WH. Варианты практики переливания крови в неонатальной интенсивной терапии.Педиатрия. 1998. 101: 194–200. [PubMed] [Google Scholar] 22. Беднарек Ф.Дж., Вайсбергер С., Ричардсон Д.К., Франц И.Д., III, Шах Б., Рубин Л.П. и др. Различия в переливании крови среди отделений интенсивной терапии новорожденных. J Pediatr. 1998. 133: 601–607. [PubMed] [Google Scholar] 23. Рамасету Дж., Любань, Нидерланды. Переливание эритроцитов новорожденным. Семинары по неонатологии. 1999; 4: 5–16. [Google Scholar] 24. душ Сантуш АМН, Гинзбург Р., Прочиани Р.С., дос С.Р., Садек Л., Нетто А.А., Руголо Л.М. и др. Различия в практике переливания эритроцитов в бразильских отделениях интенсивной терапии новорожденных.Переливание. 2010. 50: 150–159. [PubMed] [Google Scholar] 25. Белл Э.Ф., Штраус Р.Г., Уиднесс Д.А., Махони Л.Т., Мок DM, Сьюард В.Дж. и др. Рандомизированное испытание либеральных и ограничительных руководств по переливанию эритроцитов недоношенным детям. Педиатрия. 2005; 115: 1685–1691. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Кирпалани Х., Уайт Р.К., Андерсен С. и др. Исследование недоношенных детей, нуждающихся в переливании (PINT): рандомизированное контролируемое исследование ограничительного (низкого) и либерального (высокого) порога переливания для младенцев с крайне низкой массой тела при рождении.J Pediatr. 2006; 149: 301–307. [PubMed] [Google Scholar] 27. Уайт Р.К., Кирпалани Х., Асталос и др. Исходы нервного развития новорожденных с крайне низкой массой тела при рождении, случайным образом распределенные по ограничительным или либеральным порогам гемоглобина для переливания крови. Педиатрия. 2009; 123: 207–213. [PubMed] [Google Scholar] 28. Штраус Р.Г. Переливание компонентов крови младенцам. В: Саймон Т.Л., Снайдер Е.Л., Сольхейм Б.Г., Стоуэлл С.П., Штраус Р.Г., Петридес М., редакторы. Принципы трансфузионной медицины Росси. 4. Бетесда, Мэриленд: AABB & Blackwell Publishing Ltd; 2009 г.С. 470–481. [Google Scholar] 29. Roseff SD, Eder A, Punzalan R, Sloan S, Strauss R, Wong ECC и др. Педиатрическое переливание крови: Справочник врача. 3. Bethesda: AABB Press; 2009. [Google Scholar] 31. New HV, Stanworth SJ, Engelfriet CP и др. Международный форум: Переливание крови новорожденных. Vox Sang. 2009; 96: 62–85. [PubMed] [Google Scholar] 32. Штраус Р.Г. Практика хранения крови на основе данных для переливания неонатальных эритроцитов. Переливание. 2000; 40: 1528–1540. [PubMed] [Google Scholar] 33. Штраус Р.Г., Бурмейстер Л.Ф., Джонсон К. и др.Эритроциты AS-1 для трансфузий новорожденных — рандомизированное испытание для оценки воздействия и безопасности доноров. Переливание. 1996; 36: 873–878. [PubMed] [Google Scholar] 34. Вамвакас EC. Метаанализ клинических исследований предполагаемого вредного воздействия «старых» (по сравнению со «свежими») эритроцитов: находимся ли мы в равновесии? Переливание. 2010. 50: 600–610. [PubMed] [Google Scholar] 35. Вамвакас Э.С., Штраус Р.Г. Метаанализ контролируемых клинических исследований, изучающих эффективность рекомбинантного эритропоэтина человека в сокращении количества переливаний крови при анемии недоношенных.Переливание. 2001; 41: 406–415. [PubMed] [Google Scholar] 36. Донато Х., Вайн Н., Рендо П., Вивас Н., Прудент Л., Ларгиа М. и др. Влияние раннего и позднего введения человеческого рекомбинантного эритропоэтина на потребности в переливании недоношенных детей: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Педиатрия. 2000; 105: 1066–1072. [PubMed] [Google Scholar] 37. Yeo CL, Choo S, Ho LY. Влияние рекомбинантного эритропоэтина человека на потребности в переливании крови у недоношенных детей. Журнал педиатрии и детского здоровья.2001. 37: 352–358. [PubMed] [Google Scholar] 38. Мейер М.П., ​​Шарма Э., Карсонс М. Рекомбинантный эритропоэтин и переливание крови отобранным недоношенным детям. Архивы болезней детского плода и новорожденного. 2003; 88: F41 – F45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Майер Р.Э., Обладен М., Мюллер-Хансен И., Каттнер Э., Мерц Ю., Арлеттаз Р. и др. Раннее лечение эритропоэтином b уменьшает анемию и снижает потребность в переливании крови у младенцев с массой тела при рождении менее 1000 г. Журнал педиатрии.2002; 141: 8–15. [PubMed] [Google Scholar] 40. Авент М., Кори Б.Дж., Галпин Дж., Баллот Д.Е., Купер П.А., Шерман Г. и др. Сравнение высоких и низких доз рекомбинантного человеческого эритропоэтина по сравнению с переливанием крови при лечении анемии недоношенных в развивающейся стране. Журнал тропической педиатрии. 2002. 48: 227–233. [PubMed] [Google Scholar] 41. Franz AR, Pohlandt F. Переливания эритроцитов младенцам с очень и крайне низкой массой тела при рождении в соответствии с ограничительными рекомендациями по переливанию: необходим ли экзогенный эритропоэтин? Архив болезней детства.Фетальное и неонатальное издание. 2001; 84: F96 – F100. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 42. Амин А.А., Альзахрани Д.М. Эффективность эритропоэтина у недоношенных детей. Саудовский медицинский журнал. 2002; 23: 287–290. [PubMed] [Google Scholar]

Анемия и недоношенный ребенок

Анемия с медицинской точки зрения определяется как состояние, при котором в организме не хватает здоровых эритроцитов или уменьшается количество (эритроцитов) красных кровяных телец. Эритроциты, также называемые эритроцитами, имеют форму слегка зазубренных уплощенных дисков и содержат богатый железом белок гемоглобин.Кровь приобретает ярко-красный цвет, когда гемоглобин поглощает кислород в легких. Когда кровь движется по телу, гемоглобин выделяет кислород клеткам и тканям организма. Анемия — это недостаток количества этих эритроцитов.

Эндрю Брукс / Getty Images

Но что это на самом деле означает? Как анемия влияет на недоношенного ребенка и что можно сделать, чтобы решить эту проблему?

Анемия — распространенное заболевание, которое может возникать по разным причинам. Перед рождением в крови ребенка содержатся дополнительные красные кровяные тельца, которые помогают забирать кислород из крови матери через плаценту.Когда ребенок рождается и становится доступным больше кислорода, ему больше не нужны эти дополнительные красные кровяные тельца, потому что он начинает дышать самостоятельно. В результате этого процесса изменения организм временно прекращает производство дополнительных красных кровяных телец, потому что в организме их избыток. Затем количество эритроцитов в кровотоке будет медленно уменьшаться.

Когда уровень становится слишком низким, организм начинает производство новых красных кровяных телец. Это нормальный процесс как для доношенных, так и для недоношенных детей.У взрослых и младенцев новые клетки крови постоянно образуются, а старые изнашиваются и разрушаются в организме. Этот процесс происходит циклически. У недоношенных детей этот цикл распада эритроцитов обычно происходит быстрее, а выработка эритроцитов обычно медленнее, поэтому недоношенный ребенок легко заболевает анемией.

Недоношенные дети также могут заболеть анемией из-за потери крови до или во время родов, несоответствия групп крови ребенка и матери, необходимости частого взятия образцов крови для выполнения необходимых лабораторных анализов или неспособности производить достаточно красных кровяных телец, чтобы не отставать от Быстрый рост недоношенного ребенка.

Ребенок в отделении интенсивной терапии находится под пристальным наблюдением с помощью анализа крови, который называется гематокрит и гемоглобин (также известный как H&H). Гематокрит измеряет процент жидкой крови, которая состоит из красных кровяных телец в организме. Нормальный диапазон гематокрита составляет 35-65 процентов. Тест на гемоглобин определяет, сколько гемоглобина, кислородного компонента красных кровяных телец, содержится в крови. Нормальный уровень гемоглобина составляет 10-17. (Миллиграммы на децилитр) Цифры сильно различаются в зависимости от возраста и состояния здоровья младенца.Недоношенным детям также делают анализ крови, который обычно называется подсчетом ретикулоцитов (также известный как ретик). Ретикулоциты — это новые незрелые эритроциты. Присутствие ретикулоцитов в кровотоке является признаком того, что организм начинает вырабатывать собственные эритроциты.

Организму нужно железо для выработки гемоглобина. Если железа недостаточно, производство гемоглобина ограничено, что, в свою очередь, влияет на выработку красных кровяных телец. Недоношенные дети рождаются с меньшими запасами железа в организме, чем доношенные.По мере того, как недоношенные дети начинают расти и снова начинают вырабатывать красные кровяные тельца, у них быстро заканчивается железо, которое хранится в их организме. Чтобы предотвратить или помочь облегчить анемию, недоношенным детям можно ежедневно давать железосодержащие добавки, обычно в виде жидких капель.

Большинство детей в какой-то момент пребывания в отделении интенсивной терапии страдают анемией. Некоторые дети могут переносить низкий уровень гемоглобина без каких-либо признаков и симптомов. Недоношенные дети, родившиеся на сроке 28 недель или менее, весят менее 1000 граммов, борются с инфекцией или находятся на искусственной вентиляции легких, возможно, не переносят низкий уровень эритроцитов и могут потребовать переливания крови.

Переливание крови может быть показано, если у ребенка усиливаются признаки анемии. Признаки и симптомы могут включать бледный цвет кожи, снижение активности или чрезмерную сонливость, усталость при кормлении, учащенное дыхание (тахипноэ) или затрудненное дыхание в состоянии покоя, более медленное, чем обычно, прибавление веса. У ребенка также может быть высокая частота сердечных сокращений в состоянии покоя (тахикардия) или у него могут быть более частые приступы апноэ и десатурации.

Переливания обычно выполняются с продуктом крови, называемым эритроцитами.Упакованные эритроциты содержат большое количество эритроцитов с меньшим объемом крови. Кровь для переливания подбирается во избежание несовместимости групп крови донора и ребенка. Это означает, что кровь ребенка будет взята и сопоставлена ​​с кровью донора. В некоторых больницах родители недоношенного ребенка могут сделать прямое пожертвование своему ребенку. Родитель и ребенок должны иметь совместимые группы крови, и кровь родителей должна быть проверена и не инфицирована.После сбора крови подготовка к переливанию занимает около 72 часов.

Одним из последних методов лечения анемии, который пока не получил широкого распространения, является использование эритропоэтина. Эритропоэтин — это естественный гормон в организме, который стимулирует производство новых красных кровяных телец. Лечение эритропоэтином включает уколы три раза в неделю с пероральными добавками железа. Эритропоэтин пока не широко используется для лечения анемии у недоношенных детей.

Важно помнить, что анемия является результатом нормального процесса для всех новорожденных, но особенно часто встречается у недоношенных. Анемия легко поддается лечению и является одним из многих препятствий, с которыми преждевременно рожденному ребенку придется столкнуться во время поездки в отделение интенсивной терапии.

Анемия недоношенных: история болезни, этиология, эпидемиология

Автор

Джордж Кэссиди, доктор медицины Профессор-исследователь кафедры библиографии и библиотечного менеджмента Медицинской школы Кека Университета Южной Калифорнии

Джордж Кэссиди, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американского педиатрического общества, Общества по педиатрическим исследованиям, Южное общество педиатрических исследований

Раскрытие информации: Партнер получил зарплату от Genentech / Roche за работу.

Соавтор (ы)

Чарльз Ф. Поттер, MD Неонатолог-консультант, врачи по уходу за новорожденными Юго-Восточного Висконсина

Чарльз Ф. Поттер, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии, Американская медицинская ассоциация

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

W Майкл Саутгейт, доктор медицины Профессор педиатрии, директор педиатрической программы Медицинского университета Южной Каролины, Медицинский колледж

W Майкл Саутгейт, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии, Национальная перинатальная ассоциация

Раскрытие: нечего раскрывать.

Главный редактор

Тед Розенкранц, доктор медицины Профессор кафедры педиатрии и акушерства / гинекологии, отделение неонатально-перинатальной медицины, Медицинская школа Университета Коннектикута

Тед Розенкранц, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американской академии педиатрии, Американское педиатрическое общество, Восточное общество педиатрических исследований, Американская медицинская ассоциация, Медицинское общество штата Коннектикут, Общество педиатрических исследований

Раскрытие: нечего раскрывать.

Благодарности

Брайан С. Картер, доктор медицины, FAAP Профессор педиатрии (неонатология), Медицинский факультет Университета Вандербильта; Директор программы наблюдения за новорожденными, Детская больница Монро Карелл-младший, Вандербильт,

Брайан С. Картер, доктор медицинских наук, FAAP является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американская академия хосписной и паллиативной медицины, Американская академия педиатрии, Американское общество биоэтики и гуманитарных наук, Американское общество права, медицины и этики, Национальная организация хосписов и паллиативной помощи, Общество педиатрических исследований и Южное общество педиатрических исследований

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Скотт С. МакГилврей, доктор медицины Клинический профессор, кафедра педиатрии, отделение неонатологии, Медицинская школа Броуди Университета Восточной Каролины

Скотт С. МакГилврей, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американская академия педиатрии

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Мэри Л. Виндл, PharmD Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие: Ничего не раскрывать.

Переливание эритроцитов недоношенным детям: текущие данные и противоречия — FullText — Neonatology 2018, Vol. 114, № 1

Абстрактные

Обсуждаются современные данные о показаниях, преимуществах и рисках переливания эритроцитов (RBCT) недоношенным детям. Это важная область неонатологии, которую необходимо изучить, учитывая, что 90% младенцев с крайне низкой массой тела при рождении получают RBCT, и остается много споров относительно того, когда проводить переливание, и рисков RBCT.Представлены различные пороги лечения и используемые руководящие принципы, и мы сравниваем краткосрочные клинические преимущества либеральных и ограничительных РЛКТ у недоношенных детей; большинство из них неоднозначны, и, к сожалению, данные о долгосрочных исходах ограничены. Представлены последние данные о том, как анемия и переливание крови влияют на перфузию органов у недоношенных детей. Это важно при попытке установить оптимальный триггерный порог для RBCT у недоношенных детей, особенно потому, что знания об адаптивных физиологических реакциях на анемию у детей с очень низкой массой тела при рождении и эффекты RBCT при различных уровнях анемии также недостаточны.Необходимы дальнейшие исследования физиологического адаптивного ответа на анемию разной степени и на RBCT на разных уровнях анемии у недоношенных новорожденных с разным гестационным и постнатальным возрастом, прежде чем мы сможем окончательно определить оптимальное время и пороговые значения триггера для RBCT у недоношенных детей.

© 2018 S. Karger AG, Базель


Введение

Значительные успехи в неонатологии за последние два десятилетия привели к увеличению выживаемости недоношенных детей [1], и, следовательно, частота переливаний крови увеличилась в геометрической прогрессии [2], особенно у очень недоношенных детей (23-25 ​​недель беременности). беременность) [3].В целом с 1990-х годов до настоящего времени сообщалось, что до 90% новорожденных с крайне низкой массой тела при рождении (ELBW) и 58% недоношенных детей <32 недель гестационного возраста получают переливание эритроцитов (RBCT) [2-4], в основном из-за ятрогенных потерь от флеботомии и потребности в вентиляции.

В целом, RBCT полезен для больных недоношенных детей, находящихся в отделении интенсивной терапии [5], за счет увеличения гемоглобина в крови (Hb), улучшения оксигенации тканей и снижения сердечного выброса для поддержания того же уровня оксигенации [6].

Однако мало что известно о влиянии RBCT при различных уровнях анемии на доставку и использование кислорода [6]. Сохраняются общие риски RBCT (например, переливание неправильной крови из-за ошибок или реакций, связанных с переливанием), но в популяции новорожденных растет беспокойство по поводу связи с внутрижелудочковым кровотечением (ВЖК), бронхолегочной дисплазией (БЛД). , ретинопатия недоношенных (ROP) и некротический энтероколит (NEC), которые вызывают значительную заболеваемость и смертность у недоношенных детей [2, 7-10].

Текущие показания

Анемия становится симптоматической, когда существует дисбаланс между доставкой и потреблением кислорода [11], который не может происходить повсеместно при одном и том же Hb для каждого недоношенного ребенка. Симптомы анемии (например, десатурация, брадикардия, повышенная потребность в кислороде и тахикардия) неспецифичны и могут быть вызваны альтернативными причинами, включая сепсис, развивающиеся заболевания легких (включая ухудшение респираторного дистресс-синдрома) или гастроэзофагеальный рефлюкс.Следовательно, RBCT не может привести к разрешению этих клинических признаков [12].

Обычно РЛКТ назначают для поддержания уровня гемоглобина выше определенного порогового значения, зависящего от уровня необходимой кардиореспираторной поддержки. Почти половина RBCT, вводимых младенцам с ELBW, назначается в течение первых 2 недель жизни, когда кардиореспираторное заболевание является наиболее тяжелым и результаты лабораторных анализов крови наиболее высоки; еженедельные потери при флеботомии в этот период составляют в среднем 10–30% от общего объема крови (10–25 мл / кг) [13].

РЛКТ также назначается из-за острой кровопотери (например, кровотечение у плода и матери или отслойка плаценты) или из-за клинических симптомов независимо от уровня Hb, или из-за того, что младенец дышит самостоятельно на воздухе, но с Hb ниже определенный порог с целью улучшения набора веса [14].

Однако универсально используемый порог гемоглобина для RBCT не определен [6, 15], что означает, что некоторые младенцы подвержены прогрессирующей анемии, которая может привести к гипоксии кишечника и травмам [16].

Текущие рекомендации

Рекомендации по RBCT, используемые в неонатальном отделении (NNU), являются субъективными и обобщенными [17, 18]. Анемия влияет на клинический статус, когда способность переносить кислород падает ниже адекватного порога, необходимого для удовлетворения потребностей в кислороде. Следовательно, симптоматическая анемия не всегда возникает при заранее определенных уровнях гемоглобина, а скорее возникает при дисбалансе между доставкой и потреблением кислорода [11]. Универсальный порог гемоглобина для RBCT может не подходить для каждого недоношенного ребенка, так как время возникновения этого дисбаланса будет варьироваться у разных людей.

Решение о РЛКТ принимается клиницистами на основании их клинической оценки и национальных [19] или местных руководств. РЛКТ назначают, когда врачи прогнозируют, что польза перевешивает риски. Однако причины таких суждений не всегда основаны на доказательствах и полностью зависят от местных рекомендаций и мнения врача [20].

Пороги переливания крови

Нет единого мнения относительно пороговых значений, при которых недоношенным детям следует проводить РЛКТ [21-24].Уровень гемоглобина субъективен и варьируется в зависимости от ННЕ, несмотря на недавно опубликованные национальные рекомендации. Британский комитет по стандартам в гематологии (BCSH) опубликовал пересмотренные рекомендации в 2016 году [19, 25], а второе издание американских практических рекомендаций по RBCT было опубликовано в 2007 году [26]. Они подчеркнули важность определения плохого сердечно-легочного статуса и его применения в местной практике. Сравнение руководящих принципов из разных стран (Таблица 1) показывает, насколько различаются эти пороговые значения на международном уровне, а также внутри отдельных стран и внутри отдельных NNU.

Таблица 1.

Сравнение практических рекомендаций BCSH, Америки, Австралии и Канады по переливанию эритроцитов новорожденным

В различных рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) использовались разные пороги переливания, чтобы попытаться определить оптимальный порог для переливания ( Таблица 2). Несмотря на многочисленные РКИ, не было обнаружено значительных различий в краткосрочных или долгосрочных результатах между либеральной и ограничительной группами [5, 6, 10, 15, 21-24]. Более того, пороговые значения, используемые в каждой «ограничительной» или «либеральной» группе, варьировались в разных исследованиях (таблица 2), что еще раз демонстрирует отсутствие единства в политике переливания крови.

Таблица 2. Пороговые уровни гемоглобина

, используемые в различных рандомизированных исследованиях для переливаний эритроцитов

Недавнее ретроспективное когортное исследование недоношенных новорожденных, родившихся на сроке <30 недель беременности, в Канаде обнаружило интересные временные изменения в их практике RBCT с тенденцией к меньшее количество RBCT у лиц в возрасте 26 недель и старше ( p <0,01–0,04), но не изменилось или увеличилось использование для тех, кто на сроке гестации 23-25 ​​недель. Это может свидетельствовать об изменении в практике, отражающем, что клиницисты теперь имеют более высокий порог для переливания для немного более зрелых недоношенных детей [3].

Физиологический адаптивный ответ на анемию и переливание крови

Общее мнение таково, что анемия приводит к тахикардии, гипотонии и плохой перфузии и доставке кислорода к тканям. Fredrickson et al. [27] исследовали физиологическую адаптацию к анемии у недоношенных детей ( n = 41) и не обнаружили значительных изменений потребления кислорода, среднего FiO 2 или среднего SaO 2 после RBCT.

Kasat et al. [14] использовали восприятие медицинскими работниками клинического улучшения как меру пользы после RBCT; Переливание крови было выполнено 18 пациентам в соответствии с инструкциями, 36 — на основе мнения лиц, осуществляющих уход, и 24 — на основе обоих, и все 78 лиц, осуществляющих уход, были опрошены.Тахикардия перед трансфузией оказалась наиболее чувствительным предиктором (OR = 6,48; 95% ДИ 1,6–26; p = 0,005). РЛКТ значительно улучшил апноэ перед переливанием, брадикардию и десатурацию ( p <0,0029), тахикардию ( p <0,0276) и изменение потребности в кислороде ( p <0,0033) [14]. Аналогичным образом Nelle et al. [28] ( n = 33) также заметили значительное снижение частоты сердечных сокращений (со 161 до 149 ударов в минуту; p = 0.005) после RCBT [28]. В отличие от Dani et al. [29] ( n = 14) и Alkalay et al. [30] ( n = 32) не обнаружили разницы в частоте сердечных сокращений после РЛКТ. Однако впоследствии было продемонстрировано, что частота сердечных сокращений положительно коррелирует с измеренным объемом крови недоношенных детей, родившихся на 24–32 неделе беременности [31].

Системное артериальное давление регулярно контролируется для определения статуса кровообращения новорожденных, и было показано, что оно коррелирует с периферическим кровотоком у недоношенных новорожденных с гипотензией [32].Острое перинатальное кровотечение может привести к неонатальной анемии и гипотонии, требующей проведения РЛКТ. Влияние RBCT на повышение артериального давления различно [20, 28, 30], и измеренный объем крови не коррелирует со средним артериальным давлением у недоношенных детей [31].

Перфузия крови и периферическая, мозговая и кишечная перфузия

Спектроскопия в ближнем инфракрасном диапазоне (NIRS) обеспечивает неинвазивное одновременное прикроватное измерение региональной насыщенности тканей кислородом (rSO 2 ) или индекса оксигенации тканей, отражающего перфузию и метаболизм [33, 34].На сегодняшний день большинство статей о неонатальном клиническом применении NIRS сосредоточено на церебральных измерениях [35], но растет интерес к измерению кишечной / чревной оксигенации. Некоторые исследователи использовали NIRS для изучения влияния RBCT на различные ткани, чтобы определить триггер для RBCT [36-38].

Фракционная экстракция кислорода тканями (FTOE) отражает баланс между доставкой и потреблением кислорода. В обсервационном исследовании 33 недоношенных новорожденных с анемией van Hoften et al.[39] обнаружили, что RBCT значительно улучшает оксигенацию тканей головного мозга (crSO 2 ) и снижает FTOE. Аналогичным образом Дэни и др. [36] также отметили улучшение оксигенации церебральной, почечной и висцеральной ткани и снижение FTOE после RBCT у недоношенных новорожденных с симптоматической анемией. Wardle et al. [32, 40, 41] сообщили, что периферический FTOE был значительно выше у недоношенных детей с симптомами анемии (0,43 ± 0,06) по сравнению с бессимптомными (0,33 ± 0,05) и контрольными (0,35 ± 0,06) младенцами, и авторы предположили, что это может быть используется как маркер потребности в РЛКТ.

Bailey et al. [37] изучали 30 недоношенных новорожденных с анемией и продемонстрировали улучшение оксигенации кишечника и головного мозга после РЛКТ. В отдельном исследовании та же группа показала, что коэффициент оксигенации внутренних органов головного мозга (SCOR) может быть полезным маркером для RBCT; младенцы с низким SCOR перед переливанием (≤0,73) имели больше шансов на улучшение после РЛКТ (отношение правдоподобия = 2,8; 95% ДИ 1,1–6,7) [42]. Seidel et al. [38] измерили crSO 2 и prSO 2 до, во время, сразу после и через 24 часа после RBCT и отметили значительное улучшение оксигенации и перфузии церебральных и периферических тканей (коррелирующее с улучшением клинических симптомов анемии) при переливании крови. с crSO 2 <55% по сравнению с ≥55% [38].Banerjee et al. [43, 44] сообщили, что RBCT улучшает оксигенацию тканей головного мозга и кишечника у недоношенных детей любого постнатального возраста, независимо от режима кормления, уровня гемоглобина перед переливанием крови, а также наличия или отсутствия КПК [43, 44].

Эти исследования показывают, что RBCT улучшает оксигенацию тканей и что оксигенация тканей сама по себе может играть важную роль в определении триггера RBCT. В настоящее время продолжается исследование под названием «Влияние практики переливания крови на церебральную и соматическую оксиметрию»; это вторичное исследование в рамках исследования «Переливание недоношенных» (TOP) [45].Они используют NIRS для изучения различий в церебральной оксигенации и FTOE между группами с высоким и низким порогом Hb во время RBCT, чтобы, надеюсь, определить оптимальный триггер для RBCT.

Преимущества переливания крови

РЛКТ спасают жизнь, когда их назначают для восполнения острой потери крови путем восполнения малых объемов циркулирующей крови. При назначении недоношенным детям с анемией для восполнения кровопотери, потерянной в результате флеботомии, польза не ясна. Предлагаемые преимущества RBCT в этом случае связаны с улучшенным системным транспортом кислорода.

Потенциальные преимущества RBCT для недоношенных детей с анемией включают предотвращение апноэ [46] и содействие увеличению веса [47]. Однако в двух крупных клинических испытаниях, а именно в исследовании Iowa [15] и исследовании PINT (недоношенные дети, нуждающиеся в переливании) [6], в которых сравнивались либеральные и ограничительные критерии RBCT, не было выявлено значительных преимуществ RBCT.

Нейроразвитие и переливание крови

В исследовании PINT Outcome [48] с участием 451 зарегистрированного ребенка первичный результат был доступен для 430.Первичным комбинированным исходом была смерть или наличие церебрального паралича, задержки когнитивных функций или серьезного нарушения зрения или слуха. Не было статистически значимой разницы в первичном исходе, обнаруженной у 94 (45%) из 208 субъектов в ограничительной группе и у 82 (38%) из 213 субъектов в либеральной группе. Апостериорный анализ с переопределением когнитивной задержки (оценка индекса умственного развития <85) показал, что шкала индекса когнитивного умственного развития Бейли была незначительно лучше у младенцев, получивших больший объем RBCT.

В последующем наблюдательном исследовании недоношенных детей, получавших 2 разных объема RBCT (15 против 20 мл / кг), общий объем переливаемых RBC на килограмм массы тела не был независимым предиктором комбинированного результата ( p = 0,96, OR = 1,0; 95% ДИ 0,9–1,1) смертности после выписки, задержки нейромоторного развития, слепоты или глухоты, оцененных для среднего скорректированного возраста 24 месяца [49].

Ранние RBCT подавляют выработку эндогенного эритропоэтина (EPO), снижая уровни EPO в сыворотке в критический момент в развитии нервной системы [50].Nopoulos et al. [51] оценили структуру мозга и измерили объем мозга у недоношенных детей в среднем возрасте 12 лет, используя МРТ-сканирование мозга 44 детей из числа участников первоначального исследования переливания крови в Айове ( n = 100 ), где недоношенные новорожденные были рандомизированы либо по либеральному, либо по ограничительному порогу для переливания. У недоношенных новорожденных, которым проводилась РЛКТ в соответствии с либеральными рекомендациями, был обнаружен меньший объем мозга.

В настоящее время проводятся 2 РКИ, изучающих исходы развития нервной системы в возрасте 24 месяцев в связи с либеральной и ограничительной практикой переливания крови [45, 52], и каждое имеет разные пороги переливания крови (Таблица 3).Пороговые значения были выбраны исследователями на основе консенсуса в зависимости от различных практик переливания крови в различных учреждениях.

Таблица 3.

Пороги трансфузии уровней гематокрита, используемые в текущих исследованиях

Влияние порогов трансфузии на нейрокогнитивные исходы детей с крайне низкой массой тела при рождении (ETTNO). Август 2011 года в Германии. 920 младенцев с массой тела при рождении 400–999 г будут рандомизированы по ограничительным или либеральным пороговым значениям переливания крови между 48 и 72 часами жизни, с разбивкой по центру и массе при рождении.Их первичным критерием оценки будет частота смерти или серьезного нарушения развития нервной системы.

Исследование «Переливание недоношенных» (TOP) [45] началось в 2012 г., и младенцы с массой тела при рождении ≤1000 г и сроком беременности <29 недель рандомизировались для получения РЛКТ с высоким уровнем гемоглобина (либеральное переливание крови) или низким уровнем гемоглобина. (рестриктивное переливание крови) с первичным исходом - смерть или нейродезависимость у выживших в возрасте 22–26 месяцев.

Есть надежда, что эти испытания предоставят окончательные данные об эффективности и безопасности ограничительных рекомендаций по сравнению с либеральными РЛКТ у недоношенных детей и, следовательно, лучше ответят на вопрос о том, какова оптимальная политика РЛКТ с точки зрения результатов нервного развития.

Недостатки переливания крови

Общие недостатки

Риски, связанные с перекрестным сопоставлением, значительно ниже благодаря тщательному скринингу и бдительности [53]. Существуют осложнения «окислительных заболеваний», которые включают повышенный уровень железа в плазме, не связанного с трансферрином [54], и RBCT, приводящие к возможной перегрузке печени железом [55] у младенцев с очень низкой массой тела при рождении (VLBW), клинические последствия что неизвестно. Некоторые исследования показали взаимосвязь между РЛКТ и риском ВЖК [8], БЛД [54, 56, 57] и ROP [58].РЛКТ также рассматривается как независимый фактор риска внутрибольничной смертности [59]. Однако это может быть связано с низкой массой тела при рождении, сроком беременности, большей продолжительностью кислородной терапии и состоянием гипоксии тканей у младенцев с анемией.

В ближайшем послеродовом периоде потребность в РЛКТ выше, особенно у крайне недоношенных новорожденных, для которых польза превышает риск. Однако есть также когорта младенцев, которым не делали переливание крови в первые несколько недель жизни, поскольку они гемодинамически стабильны, и которые затем получают дополнительную дозу RBCT.Нормальная физиологическая послеродовая адаптация приводит к низкому уровню гемоглобина, и следует ли нам переливать этих детей или, скорее, ждать их собственного эндогенного эритропоэза? Keir et al. [60] обнаружили, что РЛКТ на 21 день или более жизни у недоношенных новорожденных, ранее не получавших переливание крови, ассоциировалась с повышенным риском хронической болезни легких (ХЗЛ) (AOR = 1,78; 95% ДИ 1,43–2,22), но не ассоциировалась с тяжелой формой ROP. или смертность. Тем не менее, авторы обнаружили статистически значимую более длительную продолжительность ИВЛ в этой группе, что явно способствовало увеличению вероятности развития ХЗП.

Анемия, переливание крови и NEC

Возможно, самым большим спором вокруг RBCT у недоношенных детей является его связь с NEC. Были сообщения о временной ассоциации между RBCT и NEC, возникающей в течение 72 часов после этого переливания. 25–35% случаев НЭК временно связаны с РЛКТ, и были придуманы термины «НЭК, связанная с переливанием крови» или «острое повреждение кишечника, связанное с переливанием крови» [61–63]. Имеющиеся доказательства этого в опубликованных исследованиях спорны и неубедительны.Нет четкой причинно-следственной связи и неизвестен механизм, лежащий в основе каких-либо ассоциаций [7, 20, 24, 37, 61, 64-69].

Увеличение кровотока в верхней брыжеечной артерии в ответ на кормление у недоношенных детей с анемией хорошо известно [68], и, поскольку нарушения кровотока и перфузии органов являются важной этиологией развития НЭК, изменения в этой реакции на кормление при переливании крови. В клиническом исследовании с участием 22 новорожденных (гестационный возраст 27.3 ± 2,3 недели; скорректированный срок беременности 31,8 ± 2,9 недели; хронологический возраст переливания — 3–71 день; и среднее значение 31,2 дня), где младенцы были рандомизированы в группы, получающие и не получавшие питание, во время переливания крови, Krimmel et al. [69] продемонстрировали, что этот увеличенный кровоток в верхней брыжеечной артерии после кормления, который был очевиден до переливания, отсутствовал в состоянии сразу после переливания. Они пришли к выводу, что это отсутствие ответа может способствовать НЭК, связанной с переливанием крови, у этих младенцев.

Perciaccante [70] предположил, что кормление во время RBCT увеличивает частоту НЭК. На первом этапе исследования у 7 из 18 (38,9%) младенцев НЭК развился в течение 48 часов после РЛКТ. Во второй фазе из-за отказа от кормления ни у одного из младенцев не развился НЭК в течение 48 часов после РЛКТ. В исследовании случай-контроль El-Dib et al. [71] сравнили частоту НЭК за 18 месяцев до и после введения строгой политики отказа от кормления во время RBCT. Они сообщили о значительном снижении NEC с 5.От 3 до 1,3% ( p = 0,047) после внедрения новой политики. Некоторые NNU используют это как основание для отказа от кормления во время введения RBCT недоношенному ребенку. В исследовании случай-контроль (111 недоношенных новорожденных со стадией 2а или выше по сравнению с 222 подобранными контрольными) было повышено шансы развития НЭК в течение 24 часов (OR = 7,60, p = 0,001) и 48 часов (OR = 5,55, p = 0,001) после RBCT [72]. В большом ретроспективном когортном исследовании 2311 младенцев Paul et al.[73] продемонстрировали, что у младенцев, получавших РЛКТ, были повышены скорректированные шансы (OR = 2,3; 95% ДИ 1,2–4,2) развития НЭК. Недавние ретроспективные данные 115 младенцев с НЭК показали, что RBCT <72 ч до начала NEC был связан с хирургическим вмешательством (попарно скорректированный p <0,001), но многомерный логистический регрессионный анализ «показал, что RBCT не является независимым фактором риска хирургического NEC. »[74].

Путаница между этими исследованиями повторяется в двух метаанализах.По одному из данных наблюдений был сделан вывод о том, что недавнее воздействие RBCT было связано с развитием NEC [20], но в другом, включающем только РКИ, не было обнаружено различий в частоте NEC между младенцами, получавшими консервативное лечение, по сравнению с детьми, получавшими либеральное RBCT (объединенный OR = 1,67; 95 % случайных эффектов CI 0,82–3,38) [32]. Совсем недавно опубликованная статья, исследующая качество доказательств, лежащих в основе НЭК, связанных с переливанием, обнаружила, что общее качество было «очень низким» и «недостаточным для поддержки практических рекомендаций по РЛКТ в контексте предотвращения развития НЭК» [75].

Из-за значительных различий в клинической практике пороговых значений Hb для RBCT некоторые недоношенные дети подвержены хронической анемии. Было высказано предположение, что анемия вызывает снижение брыжеечного кровотока, что приводит к кишечной гипоксии и последующему повреждению слизистой оболочки [8, 36-39]. Есть данные, позволяющие предположить, что эта преходящая гипоксия с последующей реоксигенацией (например, после РЛКТ для лечения анемии) является компонентом патогенеза заболеваний, связанных с изменением кровотока в кишечнике, включая NEC, в результате реперфузионного повреждения [11, 18, 22-24, 40].Связь между гемоглобином, тканевой перфузией и доставкой кислорода не ясна [39]; критический уровень гемоглобина, при котором риск анемии превышает риск НЭК от RBCT, не определен [64, 71].

Другие авторы предполагают, что RBCT вызывают провоспалительную реакцию, которая может лежать в основе патогенеза НЭК, связанной с переливанием крови. Дани и др. [76] проспективно обследовали 20 младенцев со сроком беременности <32 недель и измерили уровни различных цитокинов в сыворотке крови до и в различные моменты времени после РЛКТ в течение 48 часов после РБКТ.Это небольшое исследование показало значительное увеличение IL-1β, IL-8, IFN-γ, IL-17, MCP-1, IP-10 и ICAM-1 после RBCT. Однако они обнаружили неизменные значения IL-6 и TNF-α, которые, как известно, участвуют в развитии NEC, но авторы приводят несколько обоснованных причин для этого в своем обсуждении, сосредоточенном на дизайне исследования.

Patel et al. [16] изучили 598 детей с очень низкой массой тела и обнаружили, что тяжелая анемия в течение данной недели (определяемая как Hb <8 г / дл) была связана со значительно повышенным риском НЭК (скорректированный специфичный для причины HR 5.99; 95% ДИ 2,00–18,00; p = 0,01), но не RBCT в течение данной недели (скорректированное отношение к конкретной причине 0,44; 95% ДИ 0,17–1,12; p = 0,09). Это важное исследование, поскольку в нем было задействовано большое количество младенцев, набранных в общей сложности, и потому, что было проведено 4565 продольных измерений гемоглобина.

В подтверждение этого было показано, что ЭПО защищает от NEC [42-44], и одна из гипотез этого защитного эффекта является вторичной по отношению к предотвращению анемии недоношенных.Недавний Кокрановский анализ раннего [77] и позднего [52] использования rEPO показал, что наблюдалось уменьшение количества и объема RBCT, но клиническая значимость была поставлена ​​под сомнение. Другие гипотезы включают: (1) защиту от ишемии / реперфузионного повреждения у взрослых крыс [78], (2) сохранение барьерной функции кишечника в модели NEC у крыс [79], (3) ингибирование продукции оксида азота [80], и (4) снижение медиаторов воспаления и апоптоза [81]. Недавнее исследование на людях в Китае [82] показало, что у 94 младенцев с НЭК у детей, получавших rEPO ( n = 52), по сравнению с контрольной группой ( n = 42) были значительно более низкие уровни TNF-α и IL-6. и значительно более низкий уровень смертности и осложнений ( p <0.05). Ledbetter и Juul [83] также показали снижение частоты НЭК у недоношенных детей, получавших ЭПО, по сравнению с контрольной группой.

RBCT, ROP и IVH

Исследование PINT [6] не обнаружило статистически значимых различий между группами либерального и ограничительного переливания крови по всем их вторичным исходам, включая тяжелую ROP и повреждение головного мозга при УЗИ черепа.

Однако недавнее когортное исследование 120 младенцев с ELBW показало, что количество RBCT в течение 30 дней коррелировало с риском развития ROP (OR = 1.27; 95% ДИ 1,04–1,55; р = 0,02) [84]. Это согласуется с Dani et al. [85], которые показали, что объем RBCT был связан с ROP (OR = 1,16 для первой недели жизни и 2,92 для первых 60 дней жизни) у младенцев с массой тела при рождении <1250 г. Однако в согласии с Kirpalani et al. [6], Brooks et al. [86] не обнаружили существенных различий в частоте ROP между рестриктивными и либеральными RBCT. Валиева и др. [20] также не обнаружили связи между ROP и RBCT у 60 детей с ELBW.

Wang et al. [84] сообщают, что количество RBCT в течение 7 дней жизни было связано с тяжелой IVH (OR = 1,53; 95% CI 1,09–2,16, p = 0,014), хотя они признают, что не могли определить, были ли RBCT причиной или результат. Baer et al. [87] ретроспективно изучили детей с ОНМТ, у которых изначально не было ВЖК на CrUSS, а затем было тяжелое кровотечение ( n = 54), сопоставимое с контрольной группой, у которых не было ВЖК (1: 2). Они сообщили, что у пациентов с большей вероятностью были RBCT ( p <0.001) и RBCT, проведенные до развития ВЖК, являются независимым фактором риска развития тяжелой ВЖК. Christensen et al. [88] обнаружили, что после введения более строгой политики РЛКТ они снизили частоту тяжелых ВЖК.

Выводы

Нет никаких сомнений в том, что РЛКТ спасает жизнь недоношенному ребенку с острым кровотечением. Тем не менее, оптимальные сроки и триггеры «дозаправки» RBCT остаются неуловимыми, несмотря на несколько рандомизированных исследований. Даже с учетом огромного количества исследований, посвященных RBCT, остается неясным, является ли либеральная или ограничительная политика переливания лучшей, особенно в отношении неонатальных заболеваний, таких как NEC, ROP и IVH, а также отдаленных исходов развития нервной системы.Есть надежда, что исследования ETTNO [52] и TOP [45] в какой-то мере нас просветят.

Однако очень мало известно об адаптивных ответах на анемию у детей с очень низкой массой тела и эффектах RBCT при различных уровнях анемии. Ни одно из исследований не разбивало пациентов по гестационному и хронологическому возрасту, и вполне вероятно, что неонатальная гемодинамика в этих группах различается. Следовательно, существует острая необходимость в будущих исследованиях, включающих подробное изучение как адаптивной физиологической реакции, так и повреждения тканей из-за анемии разной степени, а также острых физиологических реакций на RBCT при различных уровнях анемии в разном гестационном и постнатальном возрасте. недоношенных детей, а также изучение влияния практики переливания плаценты на эти физиологические реакции.Только при отсутствии такой жизненно важной информации мы, наконец, сможем ответить на вопрос, как нам, как клиницистам, оптимизировать нашу политику RBCT для недоношенных детей? До тех пор мы рекомендуем, чтобы клиницисты использовали национальные руководства или, по крайней мере, в отдельных отделениях придерживались одной и той же политики, чтобы уменьшить текущий уровень вариации в практике RBCT.

Заявление об этике

Неприменимо, поскольку это обзорная статья.

Заявление о раскрытии информации

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источники финансирования

Доктор Клэр Ховарт финансировалась за счет гранта Barts Charity Research Grant Award (MGU0388), и авторы благодарны Barts Charity за их финансовую поддержку.

Список литературы

  1. Costeloe KL, Hennessy EM, Haider S, Stacey F, Marlow N, Draper ES: Краткосрочные результаты после крайних преждевременных родов в Англии: сравнение двух когорт рожденных в 1995 и 2006 годах (исследования EPICure).BMJ 2012; 345: e7976.

  2. Аладангади Н., Асамоа Ф, Банерджи Дж .: Переливание крови и краткосрочные результаты у недоношенных детей. E-PAS 2014, стр. 4113252.

  3. Кейр А.К., Ян Дж., Харрисон А., Пелауса Е., Шах П.С.: Временные изменения в использовании продуктов крови у недоношенных новорожденных, родившихся на сроке менее 30 недель в Канаде.Переливание крови 2015; 55: 1340–1346.

  4. Maier RF, Sonntag J, Walka MM, Liu G, Metze BC, Obladen M: Изменение практики переливания эритроцитов младенцам с массой тела при рождении менее 1000 г. J Pediatr 2000; 136: 220–224.

  5. Blank JP, Sheagren TG, Vajaria J, Mangurten HH, Benawra RS, Puppala BL: Роль переливания эритроцитов у недоношенных детей.Am J Dis Child 1984; 138: 831–833.

  6. Кирпалани Х., Уайт Р.К., Андерсен С., Асталос Е.В., Хеддл Н., Блайчман М.А., Пелиовски А., Риос А., ЛаКорте М., Коннелли Р., Баррингтон К., Робертс Р.С.: Исследование недоношенных детей, нуждающихся в переливании крови (PINT): рандомизированное , контролируемое испытание ограничительного (низкого) и либерального (высокого) порога переливания для младенцев с крайне низкой массой тела при рождении.J Pediatr 2006; 149: 301–307.

  7. Мохамед А., Шах П.С.: Некротический энтероколит, связанный с переливанием крови: метаанализ данных наблюдений. Педиатрия 2012; 129: 529–540.

  8. Баер В.Л. и др.: Переливание эритроцитов недоношенным новорожденным с внутрижелудочковым кровоизлиянием 1 степени связано с распространением кровотечения до 3 или 4 степени.Переливание 2011; 51: 1933–1939.

  9. Zhang Z, Huang X, Lu H: Связь между переливанием эритроцитов и бронхолегочной дисплазией у недоношенных детей. Sci Rep 2014; 4: 4340.

  10. Брукс С.Е., Маркус Д.М., Гиллис Д., Пири Э., Джонсон М.Х., Бхатия Дж .: Влияние протокола переливания крови на ретинопатию недоношенных: проспективное рандомизированное исследование.Педиатрия 1999; 104: 514–518.

  11. Алверсон Д.К.: Физиологические последствия анемии у новорожденных. Clin Perinatol 1995; 22: 609–625.

  12. Banerjee J, Asamoah FK, Singhvi D, Kwan AWG, Morris JK, Aladangady N: Уровень гемоглобина при рождении связан с краткосрочными результатами и смертностью у недоношенных детей.BMC Med 2015; 13.

  13. Widness JA, Madan A, Grindeanu LA, Zimmerman MB, Wong DK, Stevenson DK: Уменьшение количества переливаний эритроцитов среди недоношенных детей: результаты рандомизированного исследования с встроенным монитором газов и химии крови. Педиатрия 2005; 115: 1299–1306.

  14. Касат К., Хендрикс-Муньос К.Д., Малли П.В.: Переливание неонатальных эритроцитов: поиск лучших рекомендаций.Переливание крови 2011; 9: 86–94.

  15. Bell EF, Strauss RG, Widness JA, Mahoney LT, Mock DM, Seward VJ, Cress GA, Johnson KJ, Kromer IJ, Zimmerman MB: рандомизированное испытание либеральных и ограничительных руководств по переливанию эритроцитов недоношенным детям. Педиатрия 2005; 115: 1685–1691.
  16. Патель Р.М., Кнежевич А., Шенви Н., Хинкес М., Кин С., Робак Дж. Д., Исли К. А., Джозефсон С.Д.: Ассоциация переливания эритроцитов, анемии и некротического энтероколита у младенцев с очень низкой массой тела при рождении. JAMA 2016; 315: 889–897.

  17. Любань Н.Л .: Переливания неонатальных эритроцитов.Curr Opin Hematol 2002; 9: 533–536.

  18. Любань Н.Л .: Переливания неонатальных эритроцитов. Vox Sang 2004; 87 (приложение 2): 184–188.

  19. Гибсон Б.Е., Тодд А., Робертс И., Памфилон Д., Родек С., Болтон-Мэггс П., Бурбин Дж., Дюгуид Дж., Боултон Ф., Коэн Х., Смит Н., Макклелланд Д. Б., Роули М., Тернер Г. Рекомендации по переливанию крови для новорожденных и старше дети.Br J Haematol 2004; 124: 433–453.

  20. Валиева О.А., Странджорд Т.П., Майок Д.Е., Юул С.Е.: Эффекты переливаний у младенцев с крайне низкой массой тела при рождении: ретроспективное исследование. J Pediatr 2009; 155: 331–337.e331.

  21. Ransome OJ, Moosa EA, Mothebe FM и др.: Необходимы ли регулярные «дополнительные» переливания крови у здоровых, растущих недоношенных детей? S Afr Med J 1989; 75: 165–166.
  22. Коннели Р.Дж., Уайт Р.К.: Раннее и позднее переливание эритроцитов младенцам с низкой массой тела при рождении (аннотация). Pediatr Res 1998; 43: 170.

  23. Mukhopadhyay K, Ghosh PS, Narang A, Dogra MR: Предельный уровень для переливания эритроцитов у больных недоношенных новорожденных.Pediatr Res 2004; 55: 288A.

  24. Chen HL, Tseng HI, Lu CC, Yang SN, Fan HC, Yang RC: Влияние переливания крови на исход недоношенных детей с очень низкой массой тела при двух различных критериях переливания. Pediatr Neonatol 2009; 50: 110–116.

  25. Британский комитет по стандартам в гематологии: Британский комитет по стандартам в гематологии. Клинические рекомендации: переливание крови для плодов, новорожденных и детей старшего возраста.Лондон, BCSH, 2016.

  26. Миллер Ю., Бачовски Дж., Бенджамин Р.: Практические рекомендации по переливанию крови, изд 2. Вашингтон, Американский Красный Крест, 2007, стр. 5–17.

  27. Fredrickson LK, Bell EF, Cress GA, Johnson KJ, Zimmerman MB, Mahoney LT, Widness JA, Strauss RG: острые физиологические эффекты переливания эритроцитов у недоношенных детей с различной степенью анемии.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2010; 96: F249 – F253.

  28. Nelle M, Hocker C, Zilow EP, Linderkamp O: Влияние переливания эритроцитов на сердечный выброс и скорость кровотока в церебральных и желудочно-кишечных артериях у недоношенных детей. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1994; 71: F45 – F48.
  29. Дани С., Пеццати М., Мартелли Е., Прусси С., Бертини Г., Рубальтелли Ф. Ф.: Влияние переливания крови на церебральную гемодинамику у недоношенных детей. Acta Paediatr 2002; 91: 938–941.

  30. Алкалай А.Л., Гальвис С., Ферри Д.А., Симмонс К.Ф., Крюгер Р.К. Младший: Гемодинамические изменения у недоношенных детей с анемией: позволяем ли мы гематокритам упасть слишком низко? Педиатрия 2003; 112: 838–845.
  31. Аладангади Н., Эйчисон ТК, Беккет С., Холланд Б.М., Кайл Б.М., Уордроп, Калифорния: Можно ли предсказать объем крови больного недоношенного ребенка? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004; 89: F344 – F347.

  32. Wardle SP, Yoxall CW, Weindling AM: Периферическая оксигенация у недоношенных детей с гипотензией.Pediatr Res 1999; 45: 343–349.

  33. Муркин Дж. М., Аранго М: Спектроскопия в ближнем инфракрасном диапазоне как показатель оксигенации мозга и тканей. Br J Anaesth 2009; 103 (приложение 1): i3 – i13.

  34. Банерджи Дж., Аладангади Н .: Биомаркеры для определения переливания эритроцитов у новорожденных.Переливание 2014; 54: 2574–2582.

  35. Леунг Т.С., Аладангади Н., Элвелл К.Э., Делпи Д.Т., Костелое К.: новый метод измерения объема церебральной крови и общего объема циркулирующей крови с использованием ближней инфракрасной спектроскопии с пространственным разрешением и индоцианинового зеленого: применение и проверка у новорожденных.Pediatr Res 2004; 55: 134–141.

  36. Дани С., Пратеси С., Фонтанелли Дж., Барп Дж., Бертини Дж.: Переливания крови увеличивают церебральную, внутреннюю и почечную оксигенацию у недоношенных детей с анемией. Transfusion 2010; 50: 1220–1226.

  37. Бейли С.М., Хендрикс-Муньос К.Д., Уэллс Дж. Т., Малли П.: Переливание упакованных эритроцитов увеличивает насыщение кислородом регионарной церебральной и висцеральной ткани у недоношенных новорожденных с симптомами анемии.Am J Perinatol 2010; 27: 445–453.

  38. Зайдель Д., Блазер А., Гебауэр С. Изменения в региональной насыщенности тканей кислородом и десатурации после переливания эритроцитов у недоношенных детей. J Perinatol 2013; 33: 282–287.

  39. van Hoften JC, Verhagen EA, Keating P, ter Horst HJ, Bos AF: Насыщение и извлечение кислорода из тканей головного мозга у недоношенных детей до и после переливания крови.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2010; 95: F352 – F358.

  40. Wardle SP, Weindling AM: Периферическая фракционная экстракция кислорода и другие меры оксигенации тканей для проведения переливаний крови у недоношенных детей. Семин Перинатол 2001; 25: 60–64.

  41. Wardle SP, Garr R, Yoxall CW, Weindling AM: пилотное рандомизированное контролируемое исследование периферической фракционной экстракции кислорода для проведения переливаний крови недоношенным детям.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2002; 86: F22 – F27.

  42. Бейли С.М., Хендрикс-Муньос К.Д., Малли П.: Спланхно-церебральная оксигенация как маркер потребности в переливании крови недоношенным детям. Переливание 2012; 52: 252–260.

  43. Банерджи Дж., Леунг Т.С., Аладангади Н.: Переливание крови недоношенным детям улучшает оксигенацию тканей кишечника без изменения кровотока.Vox Sang 2016; 1111: 399–408.

  44. Банерджи Дж., Леунг Т.С., Аладангади Н.: Влияние переливания крови на кровоток в кишечнике и оксигенацию у крайне недоношенных детей в течение первой недели жизни. Переливание крови 2016; 56: 808–815.

  45. Кирпалани Х., Белл Э., Д’Анджио С., Хинтц С., Кеннеди К., Олс Р., Пойндекстер Б., Шиблер К., Шмидт Б., Вор Б., Виднесс Дж., Дас А, Хиггинс Р., Зупанчич Дж., Робертс Р., Уайт Р., Чаудхари А., Джонсон К. Протокол: испытание по переливанию недоношенных (TOP) — улучшает ли либеральная стратегия переливания эритроцитов выживаемость неврологически интактных младенцев с крайне низкой массой тела при рождении по сравнению с ограничительной стратегией? Клинические испытания.gov 2012; NCT01702805.

  46. Росс М.П., ​​Кристенсен Р.Д., Ротштейн Г., Кениг Дж.М., Симмонс М.А., Нобл Н.А., Кимура Р.Э .: рандомизированное испытание для разработки критериев проведения переливания эритроцитов недоношенным детям с анемией в возрасте от 1 до 3 месяцев. J Perinatol 1989; 9: 246–253.

  47. Мейер Дж., Сиве А., Джейкобс П.: Эмпирическое переливание эритроцитов у бессимптомных недоношенных детей.Acta Paediatr 1993; 82: 30–34.

  48. Уайт Р.К., Кирпалани Х., Асталос Е.В., Андерсен С., Блайчман М., Хеддл Н., ЛаКорте М., Робертсон С.М., Кларк М.К., Винсер М.Дж., Дойл Л.В., Робертс Р.С. пороги гемоглобина при переливании крови.Педиатрия 2009; 123: 207–213.

  49. von Lindern JS, Khodabux CM, Hack KE, van Haastert IC, Koopman-Esseboom C, van Zwieten PH, Brand A, Walther FJ: Долгосрочный результат в зависимости от объема неонатальных переливаний у крайне недоношенных детей: сравнительное когортное исследование. BMC Pediatr 2011; 11: 48–53.
  50. Ohls RK, Ehrenkranz RA, Das A, Dusick AM, Yolton K, Romano E, Delaney-Black V, Papile LA, Simon NP, Steichen JJ, Lee KG: исходы нервного развития и рост в скорректированном возрасте от 18 до 22 месяцев в чрезвычайно низком младенцы с массой тела при рождении, получавшие ранний эритропоэтин и железо.Педиатрия 2004; 114: 1287–1291.

  51. Нопулос П.К., Конрад А.Л., Белл Е.Ф., Штраус Р.Г., Уиднесс Дж.А., Магнотта В.А., Циммерман М.Б., Джорджифф М.К., Линдгрен С.Д., Ричман Л.К.: Долгосрочные последствия структуры мозга у недоношенных детей: эффекты либеральных и ограниченных эритроцитов переливания.Arch Pediatr Adolesc Med 2011; 165: 443–450.

  52. Aher S, Ohlsson A: Поздний эритропоэтин для предотвращения переливания эритроцитов у недоношенных и / или новорожденных с низкой массой тела. Кокрановская база данных Syst Rev 2006; 3: CD004868.

  53. Стейнсби Д., Джонс Х., Уэллс А.В., Гибсон Б., Коэн Х.: Неблагоприятные исходы переливания крови у детей: анализ отчетов Великобритании о серьезных опасностях схемы переливания крови 1996–2005 гг.Br J Haematol 2008; 141: 73–79.

  54. Хирано К., Моринобу Т., Ким Х, Хирои М., Бан Р., Огава С., Огихара Х, Тамай Х, Огихара Т.: Переливание крови увеличивает радикальное стимулирование несвязанного трансферрина железа у недоношенных детей. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 84: F188 – F193.

  55. Ng PC, Lam CW, Lee CH, To KF, Fok TF, Chan IH, Wong E: Запасы железа в печени у младенцев с очень низкой массой тела при рождении после многократных переливаний крови.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 84: F101 – F105.

  56. Коллард К.Дж .: Есть ли причинно-следственная связь между переливанием крови и развитием хронического заболевания легких у недоношенных? Med Hypotheses 2006; 66: 355–364.

  57. Cooke RW, Drury JA, Yoxall CW, James C: Переливание крови и хронические заболевания легких у недоношенных детей.Eur J Pediatr 1997; 156: 47–50.

  58. Hesse L, Eberl W, Schlaud M, Poets CF: Переливание крови: нагрузка железом и ретинопатия недоношенных. Eur J Pediatr 1997; 156: 465–470.

  59. душ Сантуш А.М., Гинсбург Р., де Алмейда М.Ф., Прочиани Р.С., Леоне С.Р., Марба С.Т., Руголо Л.М., Фиори Х.Х., Лопес Дж.М., Мартинес Ф.Е.: Переливание эритроцитов независимо связано с внутрибольничной смертностью у недоношенных детей с очень низкой массой тела. младенцы.J Pediatr 2011; 159: 371–376.e371 – e373.

  60. Кейр А., Азиз К., Макмиллан Д., Монтерроса Л., Охах С., Ли С., Шах П.С.: Переливание эритроцитов в возрасте 21 дня или старше у очень недоношенных новорожденных, ранее не получавших переливание крови: связь с неонатальными исходами. Am J Perinatol 2015; 32: 1139–1144.
  61. Mally P, Golombek SG, Mishra R, Nigam S, Mohandas K, Depalhma H, LaGamma EF: Ассоциация некротического энтероколита с плановыми переливаниями эритроцитов у стабильных, растущих недоношенных новорожденных. Am J Perinatol 2006; 23: 451–458.

  62. Марин Т., Мур Дж., Косметатос Н., Робак Дж., Вайс П., Хиггинс М., МакКоли Л., Стрикленд О., Джозефсон С. Некротизирующий энтероколит, связанный с переливанием эритроцитов, у младенцев с очень низкой массой тела при рождении: исследование в ближней инфракрасной области спектра.Transfusion 2013; 53: 2650–2658.

  63. Josephson CD, Wesolowski A, Bao G, Sola-Visner MC, Dudell G, Castillejo MI, Shaz BH, Easley KA, Hillyer CD, Maheshwari A: Повышают ли переливания эритроцитов риск некротического энтероколита у недоношенных детей? J Pediatr 2010; 157: 972–978.
  64. Blau J, Calo JM, Dozor D, Sutton M, Alpan G, La Gamma EF: Острое повреждение кишечника, связанное с переливанием крови: некротический энтероколит у новорожденных с очень низкой массой тела после переливания эритроцитов. J Pediatr 2011; 158: 403–409.

  65. Кристенсен РД: Связь между переливанием эритроцитов и некротическим энтероколитом.J Pediatr 2011; 158: 349–350.

  66. Christensen RD, Lambert DK, Henry E, Wiedmeier SE, Snow GL, Baer VL, Gerday E, Ilstrup S, Pysher TJ: Является ли «некротический энтероколит, связанный с переливанием крови» аутентичным патогенным субъектом? Transfusion 2010; 50: 1106–1112.

  67. Стрицке А.И., Смит Дж., Синнес А., Ли С.К., Шах П.С.: Некротический энтероколит, связанный с переливанием крови, у новорожденных.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013; 98: F10 – F14.

  68. Leidig E: Допплеровский анализ кровотока в верхней брыжеечной артерии у недоношенных детей. Arch Dis Child 1989; 64: 476–480.

  69. Криммел Г.А., Бейкер Р., Яновиц Т.Д.: Переливание крови изменяет реакцию скорости кровотока в верхней брыжеечной артерии на кормление у недоношенных детей.Am J Perinatol 2009; 26: 99–105.

  70. Perciaccante JV: Некротический энтероколит, связанный с переливанием эритроцитов у недоношенных новорожденных. E-PAS 2008, стр 58298.

  71. Эль-Диб М., Наранг С., Ли Е., Массаро А. Н., Али Х. Переливание красных кровяных телец, кормление и некротический энтероколит у недоношенных детей.J Perinatol 2011; 31: 183–187.

  72. Сингх Р., Визинтайнер П.Ф., Франц И.Д. 3-й, Шах Б.Л., Мейер К.М., Фавила С.А., Томас М.С., Кент Д.М.: Ассоциация некротического энтероколита с анемией и переливаниями эритроцитов у недоношенных детей. J Perinatol 2011; 31: 176–182.

  73. Пол Д.А., Макли А., Новицкий А., Чжао Ю., Брукс А., Локк Р.Г.: Повышенные шансы некротического энтероколита после переливания эритроцитов у недоношенных детей.Педиатрия 2011; 127: 635–641.

  74. Каннингем К.Э., Около Ф.К., Бейкер Р., Моллен К.П., Хороший М: Переливание эритроцитов недоношенным детям приводит к худшим исходам некротизирующего энтероколита. J Surg Res 2017; 213: 158–165.

  75. Hay S, Zupancic J, Flannery D, Dukhovny D: Следует ли нам верить в энтероколит, связанный с переливанием крови? Применение GRADE к литературе.Семин Перинатол 2017; 41: 80–91.

  76. Дани С., Погги С., Гоццини Е., Леонарди В., Серени А., Аббате Р., Гори А. М.: Переливание эритроцитов может вызывать провоспалительные цитокины у недоношенных детей. Transfusion 2017; 57: 1304–1310.

  77. Олссон А., Ахер С.М.: Ранний эритропоэтин для предотвращения переливания эритроцитов у недоношенных и / или новорожденных с низкой массой тела.Кокрановская база данных Syst Rev 2012; 9: CD004863.

  78. Guneli E, Cavdar Z, Islekel H, Sarioglu S, Erbayraktar S, Kiray M, Sokmen S, Yilmaz O, Gokmen N: Эритропоэтин защищает кишечник от ишемии / реперфузионного повреждения у крыс. Мол Мед 2007; 13: 509–517.

  79. Shiou SR, Yu Y, Chen S, Ciancio MJ, Petrof EO, Sun J, Claud EC: Эритропоэтин защищает барьерную функцию кишечного эпителия и снижает частоту экспериментального некротического энтероколита.J Biol Chem 2011; 8: 12123–12132.

  80. Кумрал А., Баскин Х., Думан Н., Йилмаз О., Татли М., Озер Э, Гокмен Н., Генц С., Озкан Х .: Эритропоэтин защищает от некротического энтероколита новорожденных крыс путем ингибирования образования оксида азота. Biol Neonate 2003; 84: 325–329.

  81. Juul SE, Joyce AE, Zhao Y, Ledbetter DJ: Почему эритропоэтин присутствует в материнском молоке? Исследования рецепторов эритропоэтина на энтероцитах новорожденных людей и крыс.Pediatr Res 1999; 46: 263–268.

  82. Qi W, Shen Q, Zhang L, Han LP, Wang S: Исследование воспалительного воздействия эритропоэтина на NEC. Exp Ther Med 2016; 11: 2221–2224.

  83. Ledbetter DJ, Juul SE: Эритропоэтин и частота некротического энтероколита у младенцев с очень низкой массой тела при рождении.J Pediatr Surg 2000; 35: 178–182.

  84. Wang YC, Chan OW, Chiang MC, Yang PH, Chu SM, Hsu JF, Fu RH, Lien R: Переливание эритроцитов и клинические результаты у недоношенных новорожденных с крайне низкой массой тела при рождении. Pediatr Neonatol 2017; 58: 216–222.

  85. Дани К., Реали М.Ф., Бертини Дж., Э.М., Пеццати М., Рубальтелли Ф.Ф .: Роль переливания крови и потребления железа при ретинопатии недоношенных. Early Hum Dev 2001; 62: 57–63.

  86. Брукс С.Е., Маркус Д.М., Гиллис Д., Пири Э., Джонсон М.Х., Бхатия Дж .: Влияние протокола переливания крови на ретинопатию недоношенных: проспективное рандомизированное исследование.Педиатрия 1999; 104: 514–518.

  87. Баер В.Л., Ламберт Д.К., Генри Э., Сноу Г.Л., Батлер А., Кристенсен Р.Д .: Среди новорожденных с очень низкой массой тела переливание эритроцитов является независимым фактором риска для последующего развития тяжелого внутрижелудочкового кровоизлияния? Переливание 2011; 51: 1170–1178.
  88. Christensen RD, Baer VL, Lambert DK, Ilstrup SJ, Eggert LD, Henry E: Ассоциация новорожденных с очень низкой массой тела при переливании эритроцитов через неделю после рождения и тяжелым внутрижелудочковым кровоизлиянием. Переливание 2014; 54: 104–108.


Автор Контакты

Проф.Нарендра Аладангади, MD, MRCP, FRCPCH, PhD

Университетская больница Хомертона

Homerton Row, London E9 6SR (UK)

Электронная почта [email protected]


Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Поступила: 20 сентября 2017 г.
Принята: 4 января 2018 г.
Опубликована онлайн: 16 марта 2018 г.
Дата выпуска: июнь 2018 г.

Количество страниц для печати: 10
Количество рисунков: 0
Количество столов: 3

ISSN: 1661-7800 (печатный)
eISSN: 1661-7819 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/NEO


Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарств: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарств, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Профилактика анемии недоношенных

Реферат

Несмотря на последние достижения в неонатальной и перинатальной медицине, младенцы с крайне низкой массой тела при рождении (ELBW) имеют высокий риск развития анемии недоношенных (АОП), требующей переливания эритроцитов (эритроцитов) .Польза от переливания аллогенных эритроцитов для лечения АОП является спорным вопросом, за исключением нарушений оксигенации тканей. Хотя роль эритропоэтина (ЭПО) в патофизиологии АОП хорошо известна, ни ранняя, ни поздняя терапия рекомбинантным ЭПО человека не изменяет количество или объем переливаний эритроцитов. Также известно, что половина объема фетоплацентарной крови остается вне кровообращения новорожденного на 30 неделе беременности, если немедленно пережать пуповину. Отсроченное пережатие пуповины (DCC) и доение пуповины (UCM) являются основными методами улучшения плацентарной трансфузии.Основной принцип этих подходов зависит от обеспечения высокого уровня гемоглобина (Hb) недоношенным детям в родильном зале. Улучшение плацентарной трансфузии явно приводит к более высокому уровню гемоглобина при рождении, уменьшая потребность в переливании эритроцитов, а также улучшая гемодинамический статус в первые часы жизни. На сегодняшний день улучшение переливания плаценты в родильном зале с помощью DCC или UCM кажется лучшей профилактикой АОП. Тем не менее, исследований связанных с ней исходов развития недостаточно, чтобы сделать вывод.В этом обзоре обобщены патофизиология, стратегии лечения и профилактики анемии недоношенных в свете современной литературы.

Ключевые слова

Анемия недоношенных

Отсроченное пережатие пуповины

Доение пуповины

Переливание плаценты

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

Copyright © 2015 Больница и исследовательский центр короля Фейсала (Общая организация), Саудовская Аравия. Производство и хостинг Elsevier B.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *